Заласта Ку-Таб

Круглые слегка двояковыпуклые таблетки желтого цвета с мраморностью. Допускается наличие отдельных вкраплений.

Таблетки оланзапина, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны таблеткам оланзапина, имеют сходные скорость и степень всасывания и могут применяться вместо таблеток оланзапина.

Всасывание

После перорального приема оланзапин хорошо всасывается, и его максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 5-8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи.

Распределение

При концентрации в плазме крови от 7 до 1000 нг/мл с белками плазмы связывается около 93 % оланзапина. Оланзапин связывается в основном с альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 системы цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином.

Выведение

После приема внутрь средний период полувыведения (Т_1/2) оланзапина у здоровых добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) средний Т_1/2 был замедленным (51,8 ч), а клиренс был снижен (17,5 л/ч) по сравнению с аналогичными показателями у лиц более молодого возраста (33,8 ч и 18,2 л/ч соответственно).

Пол

У женщин, по сравнению с мужчинами, средний Т_1/2 был увеличен (36,7 ч по сравнению с 32,3 ч), а клиренс оланзапина в плазме снижен (18,9 л/ч по сравнению с 27,3 л/ч).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, отсутствовали значимые различия среднего Т_1/2 (37,7 ч по сравнению с 32,4 ч) и клиренса (21,2 л/ч по сравнению с 25,0 л/ч). Около 57 % меченного радиоизотопами оланзапина выводилось почками, в основном в виде метаболитов.

Пациенты с нарушением функции печени

Небольшое исследование влияния нарушения функции печени при приеме оланзапина внутрь (2,5-7,5 мг однократно) у 6 пациентов с клинически значимым циррозом класса А (n = 5) и класса В (n = 1) по классификации Чайлд-Пью выявило незначительное влияние на фармакокинетику: у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести отмечались незначительное увеличение системного клиренса и укорочение Т_1/2 по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). Среди лиц с циррозом печени было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем среди лиц без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Курение

У курящих пациентов с нарушением функции печени легкой степени средний Т_1/2 был короче (39,3 ч), а клиренс был выше (18,0 л/ч) по сравнению с аналогичными показателями у некурящих здоровых добровольцев (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих пациентов (мужского и женского пола) средний Т_1/2 оланзапина был дольше, чем аналогичный показатель у курящих пациентов (38,6 ч и 30,4 ч), а клиренс - ниже (18,6 л/ч и 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме крови был ниже: у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами; у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс оланзапина в плазме и Т_1/2 оланзапина невелика по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.

Расовая принадлежность

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5НТ_2А/2С, 5НТ₃, 5НТ₆; дофаминовым D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; мускариновым М_1-5; α₁-адрено- и Н₁-гистаминовым рецепторам. В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.

В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ₂ рецепторов по сравнению с D₂- дофаминовыми рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах, ниже тех, что вызывают каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

Взрослые

• Оланзапин показан для лечения шизофрении.
• Оланзапин эффективен при поддерживающей и длительной терапии у пациентов с шизофренией, у которых наблюдался эффект от лечения на начальном этапе.
• Оланзапин показан для лечения маниакального эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести.
• Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он показал эффективность при лечении маниакального эпизода.

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
• Пациенты с риском развития закрытоугольной глаукомы.
• Детский возраст до 18 лет.
• Пациенты с фенилкетонурией.

Резюме профиля безопасности

Взрослые

Наиболее частыми (отмеченные у >1 % пациентов) нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в клинических исследованиях, были: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина (ХС), глюкозы и триглицеридов (ТГ) в плазме крови (см. раздел «Особые указания»), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения (см. раздел «Особые указания»), дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение активности «печеночных» аминотрансфераз в плазме крови (см. раздел «Особые указания»), кожная сыпь, астения, усталость, лихорадка, артралгия, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности γ-глутамилтрансферазы в плазме крови, гиперурикемия, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, отеки.

Особые группы пациентов

В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином в сравнении с плацебо приводила к повышенной частоте летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций (см. также раздел «Особые указания»). Очень частыми нежелательными реакциями, связанными с применением оланзапина в этой группе пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях с участием пациентов с психозом, индуцированным лекарственными препаратами (агонистами дофаминовых рецепторов), на фоне болезни Паркинсона очень часто отмечалось усугубление симптомов болезни Паркинсона и галлюцинации. Частота развития данных нежелательных явлений была выше на фоне применения оланзапина, чем в группе плацебо.

В одном из клинических исследований у пациентов с биполярной манией комбинированная терапия вальпроевой кислотой и оланзапином в 4,1 % случаях приводила к нейтропении. Возможная причина нейтропении - высокая плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Применение оланзапина одновременно с препаратами лития или вальпроевой кислотой приводило к увеличению частоты развития (>10 %) тремора, сухости слизистой оболочки полости рта, повышенному аппетиту и повышению массы тела. Кроме того, часто сообщалось о расстройстве речи. При комбинированной терапии оланзапином и литием или комплексом вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в соотношении 1:1 увеличение массы тела >7 % от исходной массы тела наблюдалось у 17,4% пациентов в рамках непродолжительного курса лечения (до 6 недель). Длительная терапия оланзапином (до 12 месяцев) в целях профилактики рецидива у пациентов с биполярным расстройством приводила к повышению ≥7 % от исходной массы тела у 39,9 % пациентов.

Симптомы: очень частыми (≥10 %) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, психомоторное возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седации до комы).

Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, ЗНС, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, аритмии сердца (<2 % случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2 г оланзапина.

Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60 %.

Следует обеспечить симптоматическое лечение и контроль функций жизненно важных органов в зависимости от клинической картины, включая лечение артериальной гипотензии и сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, поскольку стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию. Необходимо обеспечить контроль сердечно­ сосудистых показателей для выявления возможных аритмий. Тщательное наблюдение за состоянием пациента необходимо до полного его выздоровления.