Валцикон

Таблетки - 1 таб.:

• активное вещество: валацикловира гидрохлорид - 556,00 мг (в пересчете на валацикловир 500,00 мг);
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 95,00 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 14,00 мг; кросповидон - 28,00 мг; магния стеарат - 7,00 мг;
• пленочная оболочка: [гипромеллоза - 10,50 мг, гипролоза (гидроксимропилцеллюлоза) - 4,07 мг, тальк - 4,12 мг, титана диоксид - 2,31 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия - белая, содержащая гипромеллозу (50%), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4%), тальк (19,6%), титана диоксид (11%)] - 21,00 мг.

5, 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

42, 50 или 60 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.

2 или 4 контурные ячейковые упаковки по 5 таблеток, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 3 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток, или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Противовирусное.

Всасывание

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом печени — валацикловиргидролазой. После однократного приема 250–2000 мг валацикловира средняя C_maxацикловира в плазме крови у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл), а среднее T_max— 1–2 ч. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пиши. C_maxвалацикловира в плазме крови составляет всего 4% от концентрации ацикловира, T_maxв среднем — 30–100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_maxостается прежним или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.

Распределение

Связь с белками валацикловира — 13–18%, ацикловира — 9–33%. Ацикловир хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации создаются в почках, печени и кишечнике. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение

Валацикловир выводится с почками, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата. T_1/2валацикловира составляет менее 30 мин, ацикловира — 2,5–3,3 ч. У пожилых пациентов (65–83 года) T_1/2ацикловира составляет 3,3–3,7 ч, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности — примерно 14 ч.

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетические параметры ацикловира после приема внутрь валацикловира в дозе 1000 и 2000 мг сопоставимы с параметрами, наблюдаемыми у здоровых добровольцев.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, C_maxацикловира была равна или превосходила таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели AUС были значительно выше.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг/сут.⁠

Валацикловир — нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир полностью превращается в ацикловир и L-валин. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ, Herpes simplex) 1-го, 2-го типов, вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ — варицелла-зостер вирус, Varicella zoster), ЦМВ, вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и следовательно — блокированию репликации вируса.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.⁠

Взрослые

• лечение опоясывающею герпеса (Herpes zoster) (препарат способствует купированию болевого синдрома, уменьшает его продолжительность и процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую и постгерпетическую невралгию);
• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1-го и 2-го типов, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis);
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1-го и 2-го типов, включая генитальный герпес;
• профилактика передачи вируса генитального герпеса здоровому партеру при применении препарата в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом.

Взрослые и дети 12 лет и старше

• профилактика ЦМВ-инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ) после трансплантации органов.

• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и/или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100 в 1 мкл;
• детский возраст (до 12 лет при профилактике ЦМВ-инфекции после трансплантации, до 18 лет — по остальным показаниям).

С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность; пожилой возраст; гипогидратация; одновременный прием нефротоксичных ЛС; беременность; период лактации; клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир (активный метаболит валацикловира), не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. После приема валацикловира внутрь в дозе 500 мг C_maxацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышает соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляет 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме ацикловира внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сут.

T_1/2из грудного молока такой же, как и из плазмы крови. Препарат Валцикон следует назначать с осторожностью кормящим женщинам.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто — >1/10; часто — от >1/100 до <1/10; нечасто — от >1/1000 до <1/100; редко — от >1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Со стороны органов кроветворения: очень редко — лейкопения (в основном была отмечена у пациентов со сниженным иммунитетом), тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко — анафилаксия, сыпь.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания, снижение умственных способностей; очень редко — ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом при приеме высоких доз (8 г/сут) валацикловира для профилактики ЦМВ-инфекции неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка; частота неизвестна — назофарингит, инфекции дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; редко — дискомфорт в животе, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), гепатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто — высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко — зуд; очень редко — крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — нарушения функции почек; очень редко — почечная колика (может быть связана с нарушением функции почек), острая почечная недостаточность; частота неизвестна — гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек).

Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев.

Необходимо соблюдать питьевой режим во время лечения.

Со стороны ССС: частота неизвестна — гипертония, тахикардия.

Прочие: частота неизвестна — отек лица, дисменорея, утомляемость.

У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.⁠

Нефротоксичные ЛС повышают риск развития нарушений функции почек. Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в т.ч. аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.

Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Совместное применение ЛС с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови. После назначения препарата Валцикон в дозе 1000 мг циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, повышают величину AUC ацикловира и т.о. снижают его почечный клиренс. Ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы препарата Валцикон в этом случае не требуется.

Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г/сут и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, т.к. существует потенциальная угроза повышения в плазме крови уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение величины AUC ацикловира и неактивного метаболита — микофенолата мофетила — при одновременном применении этих препаратов.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Взрослые

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster): рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ: рекомендуемая доза для терапии эпизода составляет 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. В более тяжелых случаях дебюта заболевания лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена с 5 до 10 дней. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.

В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2 г 2 раза в сутки. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения составляет 1 сут. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ: у пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки. У пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру: инфицированным иммунокомпетентным лицам с рецидивами не более 9 раз в год рекомендуемая доза валацикловира составляет 500 мг/сут в течение года и более каждый день.

Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Взрослые и дети 12 лет и старше

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации: рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза в сутки, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от Cl креатинина. Продолжительность течения составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: лечение опоясывающего герпеса и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) рецидивов инфекции, вызванной ВПГ, профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру.

Дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек. У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию.

Опыта применения валацикловира у детей со значениями Cl креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м²нет.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять валацикловир сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с Cl креатинина менее 15 мл/мин.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации.

Необходимо часто определять Cl креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями Cl креатинина.

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести при сохранной синтетической функции коррекция дозы валацикловира не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (некомпенсированный цирроз), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу валацикловира, однако клинический опыт при данной патологии ограничен.

Дети. Нет данных о применении препарата Валцикон у детей до 12 лет.

Пожилой возраст. Коррекция дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Для предупреждения передозировки следует придерживаться осторожности при применении препарата. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные).

Симптомы: возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, отмечены также тошнота и рвота.

Лечение: пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лечения необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.

Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валцикон® должна корректироваться в зависимости от степени нарушения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями КК.

Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г в сутки и выше) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому высокие дозы препарата Валцикон® таким пациентам должны назначаться с осторожностью.

Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое внутривенное назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции.

Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валцикон® рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.

Прием валацикловира в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

При возникновении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (в том числе ажитаций, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.

Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы:

• у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или без (следует соблюдать осторожность при применении валацикловира у пожилых пациентов, а также рекомендуется снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек);
• у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получали высокие дозы валацикловира (рекомендуется снижение дозы валацикловира пациентам с почечной недостаточностью);
• у пациентов, принимающих другие нефротоксичные препараты (следует соблюдать осторожность при одновременном применении валацикловира и нефротоксичных препаратов);
• у пациентов без адекватной гидратации.

Адекватная гидратация должна быть сохранена для всех пациентов.

В случае острой почечной недостаточности и анурии возможно использование гемодиализа, до восстановления функции почек.

Были зарегистрированы побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, в том числе возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, бред, судороги и энцефалопатия. Данные эффекты были зарегистрированы у взрослых пациентов и детей с нарушением функции почек или без нарушения; у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получили более высокие дозы валацикловира; у пациентов пожилого возраста. При возникновении данных побочных эффектов необходимо прекращение приема валацикловира.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.