Цивалган

Таблетки овальной, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне и тиснением «f» на другой. На поперечном срезе - ядро от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приема препарата после еды.

Абсорбция

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро и в значительной степени метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24) и максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC_0-24 (примерно на 30%), так и средний показатель С_mах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Из-за того, что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы крови не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составляет 0,680 ± 0,161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0,54-0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%.

Биотрансформация

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму. Элиминация

После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 часов.

После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения от 0,4 часа до 2,0 часов, а концентрация ганцикловира - через 3,5-4,5 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушений функции почек представлены в таблице 1.

Таблица 1

Расчетный клиренс креатинина

(мл/мин)

Средний кажущийся клиренс

(мл/мин) ± СО*

Средняя АUC (от t_{0 до последней определяемой концентрации}) (AUC_last)

(мкг х ч/мл) ± СО

Средний период полувыведения

(часы) ± СО

51-70

249 ± 99

50,5 ± 23

4,9 ± 1,4

21-50

136 ± 64

100 ± 54

10,2 ± 4,4

11-20

45 ± 11

252 ± 64

21,8 ± 5,2

≤ 10

12,8 ± 8

407 ± 83

68,1 ± 35

*СО - стандартное отклонение.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчетный клиренс 138 мл/мин ± 9,1% и период полураспада во время диализа 3,47 часа. В ходе 3-часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.

Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени

Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC_0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.

Пациенты с муковисцидозом

В ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31).

Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой, являющейся эффективной при профилактике ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантата других солидных органов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. Однако, учитывая то, что валганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками), а также скорость почечного клиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы»).

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз.

Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов, больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом, с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Гиперчувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов препарата.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Особые указания»).

Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом).

Период грудного вскармливания.

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира, включены в таблицу 3.

Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция «отслойка сетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций.

Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно.

Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом.

Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.

Частоты возникновения нежелательных реакций, указанных в таблице 3, определены на основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром

Нежелательная лекарственная реакция

Класс систем органов

Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Очень часто

Сепсис

Часто

Грипп

Часто

Инфекции мочевыводящих путей

Часто

Воспаление подкожно-жировой клетчатки

Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

Очень часто

Анемия

Очень часто

Тромбоцитопения

Часто

Лейкопения

Часто

Панцитопения

Часто

Нарушение функции костного мозга

Нечасто

Апластическая анемия

Редко

Агранулоцитоз **

Редко

Гранулоцитопения**

Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность

Часто

Анафилактическая реакция**

Редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита

Очень часто

Снижение массы тела

Часто

Нарушения психики

Депрессия

Часто

Состояние спутанности сознания

Часто

Тревога

Часто

Возбуждение

Нечасто

Психотическое расстройство

Нечасто

Расстройства мышления

Нечасто

Галлюцинации

Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Очень часто

Бессонница

Часто

Периферическая нейропатия

Часто

Головокружение

Часто

Парестезия

Часто

Гипестезия

Часто

Судороги

Часто

Дисгевзия (нарушение вкуса)

Часто

Тремор

Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Ухудшение зрения

Часто

Отслойка сетчатки*

Часто

Плавающие помутнения стекловидного тела

Часто

Боль в глазах

Часто

Конъюнктивит

Часто

Отек макулы

Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Боль в ухе

Часто

Глухота

Нечасто

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нарушения сердечного ритма

Нечасто

Понижение артериального давления

Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель

Очень часто

Одышка

Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

Очень часто

Тошнота

Очень часто

Рвота

Очень часто

Боль в животе

Очень часто

Диспепсия

Часто

Метеоризм

Часто

Боль в верхней части живота

Часто

Запор

Часто

Изъязвление слизистой оболочки полости рта

Часто

Дисфагия

Часто

Вздутие живота

Часто

Панкреатит

Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови

Часто

Нарушение функции печени

Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы

Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы

Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит

Очень часто

Ночная потливость

Часто

Зуд

Часто

Сыпь

Часто

Алопеция

Часто

Сухость кожи

Нечасто

Крапивница

Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в спине

Часто

Миалгия

Часто

Артралгия

Часто

Мышечные спазмы

Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек

Часто

Снижение почечного клиренса креатинина

Часто

Повышение концентрации креатинина в крови

Часто

Почечная недостаточность

Нечасто

Гематурия

Нечасто

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Мужское бесплодие

Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка

Очень часто

Повышенная утомляемость

Очень часто

Боль

Часто

Озноб

Часто

Общее недомогание

Часто

Астения

Часто

Боль в груди

Нечасто

* Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ -ретинита.

** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Риск развития нейтропении, исходя из числа нейтрофилов, нельзя предсказать до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые указания»).

Тромбоцитопения

У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (< 100000/мкл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом (см. раздел «Особые указания»). Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.

Влияние длительности терапии/показаний к применению на развитие нежелательных реакций

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) до 100-го дня посттрансплантационного периода, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3%, соответственно. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%.

У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов.

Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки.

У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты развития лейкопении.

Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении была сходной у пациентов, получающих лечение до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Лабораторные показатели

При продлении периода профилактического применения до 200 дней у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей не изменялась.

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми пациентами, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых

Изменения лабораторных показателей

Пациенты с ЦМВ-ретинитом

Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода

Валганцикловир

(n=370)

Валганцикловир

(n=244)

Ганцикловир перорально

(n=126)

%

%

%

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл)

< 500

16

5

3

500 - < 750

17

3

2

750 - < 1000

17

5

2

Анемия (гемоглобин г/л)

< 65

7

1

2

65 - < 80

10

5

7

80 - < 95

14

31

25

Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл)

< 25000

3

0

2

25000 - < 50000

5

1

3

50000 -< 100000

21

18

21

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

> 2,5

2

14

21

> 1,5-2,5

11

45

47

Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей

Изменения лабораторных показателей

Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов

Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода

(n=63)

Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода

(n=56)

%

%

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл)

< 500

5

30

500 - < 750

8

7

750 - < 1000

5

11

Анемия (гемоглобин г/л)

< 65

0

0

65 - < 80

14

5

80 - < 95

38

29

Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл)

< 25000

0

0

25000 - < 50000

10

0

50000 - < 100000

3

4

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

> 2,5

2

5

> 1,5-2,5

11

20

Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении валганцикловира и ганцикловира профиль безопасности был сопоставим с таковым в ходе клинических исследований.

Дети

Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.

В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты развития инфекций.

У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Имеются лишь ограниченные данные о применении валганцикловира у новорожденных и младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей физического развития (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея.

Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях физического развития, таких как масса тела, рост, средняя окружность головы.

Передозировка валганцикловира и внутривенно вводимого ганцикловира

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»). В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения валганцикловира были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении, в том числе с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями.

У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

Лечение

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

• гематотоксичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
• желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.