Розувастатин Фт

Дозировка 5 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном изломе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 20 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Абсорбция

Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается метаболизму в ограниченной степени (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса - около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс захвата розувастатина печенью вовлечен мембранный переносчик холестерина. Данный переносчик играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Фармакокинетика у особых групп патентов

• Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

• Этнические группы

Фармакокинетические исследования демонстрируют приблизительно 2-кратное увеличение медианы AUC (площади под кривой "концентрация-время") и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с аналогичными показателями у представителей европеоидной расы; у индусов отмечено увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у представителей европеоидной расы и негроидной расы.

• Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N- десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

• Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю балами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

• Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.52ICC и/или ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 раз и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITT или ABCG2 C.421CC.

Механизм действия

Розувастатин - селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. ГМГ-КоА-редуктаза является скорость-лимитирующим ферментом, который превращает 3-гидрокси- 3-метилглутарил кофермент А в мевалонат. Мевалонат - предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, тем самым уменьшая общее число ЛПОНП- и ЛПНП-частиц.

Фармакодинамика

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Также розувастатин снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), неЛПВП- холестерина, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП, общий холестерин/холестерин ЛПВП, неЛПВП- холестерин/ЛПВП-холестерин и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе приема розувастатина и затем поддерживается на достигнутом уровне при регулярном приеме лекарственного средства.

РОЗУВАСТАТИН ФТ эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией в сочетании с триглицеридемией или без нее независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, и у таких особых категорий пациентов, как пациенты с сахарным диабетом и пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания холестерина ЛПВП (см. раздел "Особые указания").

• Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП.
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥ 2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Для препарата РОЗУВАСТАТИН ФТ в суточной дозе 5 мг. 10 мг и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину и/или к любому другому компоненту препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как препарат содержит лактозу);
• детский возраст до 18 лет;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений.

Для препарата РОЗУВАСТАТИН ФТ в суточной дозе 40 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину и/или к любому другому компоненту препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как препарат содержит лактозу);
• детский возраст до 18 лет;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно:

1. почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
2. гипотиреоз;
3. наличие в личном или семейном анамнезе мышечных заболеваний;
4. миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
5. чрезмерное употребление алкоголя;
6. состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
7. принадлежность к монголоидной расе;
8. одновременный прием фибратов.

С осторожностью:

Для препарата РОЗУВАСТАТИН ФТ в суточной дозе 5 мг. 10 мг и 20 мг

Наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний или миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Для препарата РОЗУВАСТАТИН ФТ в суточной дозе 40 мг:

Почечная недостаточность слабой степени тяжести (клиренс креатинина более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные или опыт применения препарата у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. разделы "Фармакодинамика" и "Особые указания").

Побочные эффекты, отмечаемые при применении розувастатина, как правило, имеют слабую выраженность и носят временный характер. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Побочные реакции, которые могут возникнуть при применении розувастатина, классифицированы по частоте встречаемости и по системам органов.

Частота возникновения нежелательных эффектов оценивается по следующей схеме: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2-го типа.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - потеря или снижение памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз; частота неизвестна - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

При применении препарата РОЗУВАСТАТИН ФТ во всех дозах и, в особенности, при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный препарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимающих розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена (см. раздел "Особые указания").

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - увеличение уровней "печеночных" трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гематурия.

У пациентов, получавших РОЗУВАСТАТИН ФТ, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются менее чем у 1 % пациентов, получающих 10- 20 мг препарата, и приблизительно у 3 % пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна - гинекомастия.

Лабораторные показатели

При применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Прочие: часто - астенический синдром; частота неизвестна - периферические отеки.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения), сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении статинов (см. раздел "Особые указания").

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.