Цефтриаксон

Почти белый или желтоватый кристаллический порошок.

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и возрастают менее чем пропорционально ее увеличению. Нелинейность характерна для фармакокинетических параметров, зависящих от общей концентрации цефтриаксона в плазме крови (не только свободного цефтриаксона), и объясняется насыщением связывания препарата с белками плазмы крови.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 часов после введения. Площади под кривой «концентрация в плазме - время» после внутривенного и внутримы¬шечного введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100%.

После внутривенного болюсного введения 500 мг и 1 г цефтриаксона средняя максимальная концентрация в плазме крови составила 120 мг/л и 200 мг/л, соответственно. После внутривенной инфузии 500 мг, 1 г и 2 г цефтриаксона концентрация препарата в плазме крови составила приблизительно 80, 150 и 250 мг/мл, соответственно. После внутримышечной инъекции значения средней максимальной концентрации цефтриаксона в плазме крови примерно в два раза ниже, чем после внутривенного введения эквивалентной дозы препарата. Распределение

Объем распределения цефтриаксона равняется 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе в легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинно-мозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы).

После внутривенного применения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жид-кость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганиз¬мов сохраняются в течение 24 часов.

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Степень связывания составляет примерно 95% при значениях концентрации цефтриаксона в плазме крови менее 100 мг/л. Доля связанного с белком плазмы крови цефтриаксона уменьшается с ростом его концентрации, так как связывание насыщаемо и составляет около 85% при значениях концентрации 300 мг/л.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки, в наибольшей степени при их воспалении. Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигает 25% от концентрации цефтриаксона в плазме крови у пациентов с бактериальным менингитом, и только 2% от концентрации в плазме крови у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками. Максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается через 4-6 часов после его внутривенного введения. Цефтриаксон проходит через пла-центарный барьер и в малых концентрациях попадает в грудное молоко.

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, а 40-50% - в неизмененном виде кишечником. Период полувыведения цефтриаксона составляет у взрослых около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Новорожденные, грудные дети и дети младше 12 лет

У новорожденных детей период полувыведения цефтриаксона увеличен по сравнению с другими возрастными группами. В первые 14 дней жизни концентрация свободного цефтриаксона в плазме крови может быть дополнительно повышена благодаря низкой клубочковой фильтрации и особенностям связывания препарата с белками плазмы крови. У пациентов детского возраста период полувыведения меньше, чем у новорожденных и взрослых.

Значения плазменного клиренса и объема распределения общего цефтриаксона выше у новорожденных, грудных детей и детей младше 12 лет по сравнению с таковым у взрослых.

Нарушение функции почек или печени

У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза) даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Незначительное увеличение периода полувыведения цефтриаксона при почечной недостаточности может объясняться компенсаторным повышением непочечного клиренса в результате снижения степени связывания с белками плазмы крови и соответствующего увеличения непочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения не увеличивается. У таких пациентов происходит компенсаторное повышение почечного клиренса. Причиной также служит увеличение концентрации свободного цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному повышению общего клиренса препарата на фоне увеличения объема распределения.

Пациенты старческого возраста

У пациентов старше 75 лет период полувыведения, в среднем, в два или три раза больше, чем у взрослых пациентов.

Цефтриаксон - парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки. In vitro цефтриаксон обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Цефтриаксон обычно активен в отношении следующих микроорганизмов.

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллиночувствительный), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы A), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы В), β-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococ-cus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Примечание. Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (главным образом, A. baumannii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигенопо-добные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе С. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (прочие)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophi-lus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrh-alis (ранее называвшаяся Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (прочие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multo-cida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*. Proteus vulgaris*, Pseudomo-nas fluorescens*, Pseudomonas spp. (прочие), Providencia rettgeri*, Providencia spp. (прочие), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоидные), Serratia marcescens*, Serratia spp. (прочие)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (прочие).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Примечание. Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон обладает хорошей эффектив¬ностью в отношении первичного и вторичного сифилиса. За очень небольшими исключениями, клини-ческие изоляты P. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы

Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме С. difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (прочие), Gaffkya anaerobica (ранее называвшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-за образования β- лактамаз.

Примечание. Многие штаммы β-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, В. fra-gilis) устойчивы. Устойчив и Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять диско-диффузионным методом или ме-тодом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подоб-ную той, которую рекомендует Институт клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС). ИКЛС установил следующие критерии оценки результатов пробы для цефтриаксона:

Для определения следует брать диски с цефтриаксоном, так как в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, которые обнаруживают устойчивость при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.

Вместо стандартов ИКЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например, Немецкого института стандартизации DIN (Deutsches Institut fur Normung) и международные рекомендации ICS (In-ternational Collaborative Study), позволяющие адекватно интерпретировать состояние чувствительности.

Инфекции, вызванные чувствительными к цефтриаксону возбудителями: сепсис; менингит; диссеминированная болезнь Лайма (II и III стадии заболевания); инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и желудочно-кишечного тракта); инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции; инфекции у больных с ослабленным иммунитетом; инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции дыхательных путей, особенно пневмония, и инфекции ЛOP-органов; инфекции половых органов, включая гонорею.

Периоперационная профилактика инфекций.

Гиперчувствительность

Повышенная чувствительность к цефтриаксону и любому другому компоненту препарата.

Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.

Недоношенные дети

Недоношенным детям в возрасте до 41 недели включительно (суммарно гестационный и хронологический возраст) применение цефтриаксона противопоказано.

Доношенные новорожденные (≤28-дневного возраста)

• Гипербилирубинемия, желтуха или ацидоз, гипоальбуминемия у новорожденных (исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином, повышая риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов).
• Внутривенное введение кальцийсодержащих растворов новорожденным.

Новорожденные (≤28 дней), которым уже назначено или предполагается внутривенное лечение кальцийсодержащими растворами, включая продолжительные кальцийсодержащие инфузии, например, при парентеральном питании, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Описаны отдельные фатальные случаи образования преципитатов в легких и почках у новорожденных, получавших Цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы. При этом в отдельных случаях был использован один венозный доступ, и образование преципитатов наблюдалось непосредственно в системе для внутривенного введения, также описан, как минимум, один случай со смертельным исходом при различных венозных доступах и в различное время введения препарата Цефтриаксон и кальцийсодержащих растворов. Подобные случаи наблюдались только у новорожденных (см. подраздел «Пострегистрационное наблюдение»).

Лидокаин

Перед проведением внутримышечной инъекции цефтриаксона с использованием лидокаина, необходимо исключить наличие противопоказаний к лидокаину.

Противопоказания к применению лидокаина приведены в инструкции по медицинскому применению лидокаина. Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, нельзя вводить внутривенно.

С осторожностью

Период грудного вскармливания.

Нетяжелые реакции гиперчувствительности к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными на фоне терапии цефтриаксоном в клинических исследованиях, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитотопения, диарея, сыпь и повышение активности печеночных ферментов.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативноправовой деятельности MedDRA.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто микозы половых органов; редко псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто гранулоцитопения, анемия, коагулопатия.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто головная боль и головокружение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта: часто диарея, неоформленный стул; нечасто тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AЛT), щелочной фосфатазы (ЩФ)).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто сыпь; нечасто зуд; редко крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко гематурия, глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто флебит, боль в месте введения, повышение температуры тела; редко отеки, озноб.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто увеличение концентрации креатинина в крови.

Пострегистрационное наблюдение

Ниже описаны побочные явления, наблюдавшиеся при применении препарата Цефтриаксон в пострегистрационном периоде. Определение частот наблюдавшихся побочных явлений, а также их связи с применением препарата Цефтриаксон, не всегда возможно, так как невозможно установить точный размер популяции пациентов.

Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта: панкреатит, стоматит, глоссит, нарушение вкуса.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитоз, увеличение тромбопластинового и протромбинового времени, снижение протромбинового времени, гемолитическая анемия. Описаны отдельные случаи агранулоцитоза (<500 клеток/мкл), причем большинство из них развивались после 10 дней лечения и применения кумулятивной дозы 20 г и более.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактический шок, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, отдельные случаи тяжелых побочных реакций (экссудативная мультиформная эритема, синдром СтивенсаДжонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)).

Нарушения со стороны нервной системы: судороги.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Инфекционные и паразитарные заболевания: суперинфекции.

Известны также следующие нежелательные реакции: образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой, билирубиновая энцефалопатия, гипербилирубинемия, олигурия, вагинит, повышенное потоотделение, «приливы», аллергический пневмонит, носовое кровотечение, желтуха, ощущение сердцебиения, сывороточная болезнь, а также анафилактические или анафилактоидные реакции.

Описаны отдельные фатальные случаи образования преципитатов в легких и почках по результатам исследования аутопсии у новорожденных, получавших Цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы. При этом в отдельных случаях был использован один венозный доступ, и образование преципитатов наблюдалось непосредственно в системе для внутривенного введения. Также описан, как минимум, один случай со смертельным исходом при различных венозных доступах и в различное время введения препарата Цефтриаксон и кальцийсодержащих растворов. При этом по результатам исследования аутопсии у данного новорожденного преципитаты не были обнаружены. Подобные случаи наблюдались только у новорожденных (см. раздел «Особые указания»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов цефтриаксона в мочевыводящих путях, главным образом, у детей, получавших либо большие суточные дозы препарата (≥80 мг/кг в сутки), либо кумулятивные дозы более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (обезвоживание, постельный режим). Образование преципитатов в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, может приводить к обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности. Данное нежелательное явление носит обратимый характер и исчезает после прекращения терапии препаратом Цефтриаксон.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: флебит после внутривенного введения. Его можно избежать, вводя препарат медленно в течение 5 минут, предпочтительно в крупную вену.

Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Влияние на результаты лабораторных анализов

При лечении препаратом Цефтриаксон у больных могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, препарат Цефтриаксон может давать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче неферментными методами, поэтому в ходе терапии препаратом Цефтриаксон глюкозурию при необходимости нужно определять только ферментным методом.

Цефтриаксон может вызывать недостоверное снижение показателей гликемии, полученных с помощью некоторых устройств мониторинга содержания глюкозы в крови. См. указания в руководстве по применению используемого устройства. При необходимости следует использовать альтернативные способы определения глюкозы в крови.

Симптомы

Тошнота, рвота и диарея.

Лечение

При передозировке гемодиализ и перитонеальный диализ не снизят концентрации препарата. Специфического антидота нет. Лечение передозировки - симптоматическое.