Рисперидон

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Всасывание

Рисперидон после перорального приема полностью абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70 %. Относительная биодоступность после приема внутрь рисперидона в форме таблеток составляет 94 %. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона, поэтому его можно назначать независимо от приема пищи.

Распределение

Риcперидон быстро распределяется в организме, проникает в центральную нервную систему и грудное молоко. Объем распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме крови рисперидон связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Рисперидон на 90 % связывается белками плазмы, 9-гидроксирисперидон - на 77 %.

Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение одного дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается через 4-5 дней.

Метаболизм

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У пациентов с интенсивным метаболизмом по изоферменту CYP2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, в то время как у пациентов со слабым метаболизмом данная трансформация происходит гораздо медленнее. Хотя пациенты с интенсивным метаболизмом имеют более низкую концентрацию рисперидона и более высокую концентрацию 9-гидроксирисперидона, чем пациенты со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона (активная антипсихотическая фракция) после приема одной или нескольких доз схожа у пациентов с интенсивным и со слабым метаболизмом по изоферменту CYP2D6.

Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях в целом не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами системы цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) рисперидона после перорального приема у больных с психозом около 3 часов. Т1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляют 24 часа.

Через неделю приема препарата 70 % принятой дозы выводится почками, 14 % - через кишечник. В моче рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют 35-45 % принятой дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.

Линейность

Концентрация рисперидона в плазме крови прямо пропорциональна принимаемой дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

После однократного приема рисперидона у пациентов пожилого возраста концентрация активной антипсихотической фракции в плазме крови была в среднем на 43 % больше, период полувыведения длился на 38 % дольше, а клиренс уменьшался на 30 %. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдалось повышение плазменной концентрации и понижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60 %. У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация рисперидона в плазме крови не изменялась, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 35 %.

Дети

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов.

Пол, расовая принадлежность, курение

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной фармакокинетической фракции.

Рисперидон - антипсихотическое средство, производное бензизоксазола, оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие.

Рисперидон - это селективный моноаминергический антагонист, проявляющий высокое сродство к 5НТ2-серотониновым и D2-дофаминовым рецепторам. Рисперидон связывается также с α1-адренорецепторами и, несколько слабее, с H1-гистаминовыми рецепторами и α2-адренорецепторами. Рисперидон не обладает тропностью к холинергическим рецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминовых рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой D2-дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса.

Рисперидон снижает продуктивную симптоматику шизофрении (бред, галлюцинации), агрессивность, автоматизм, он вызывает меньшее подавление двигательной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем типичные нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

• Лечение шизофрении у взрослых и детей в возрасте от 13 до 17 лет;
• лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, средней и тяжелой степени тяжести у взрослых и детей в возрасте от 10 лет;
• краткосрочное (до 6 недель) лечение непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, не поддающейся нефармакологическим методам коррекции, и при наличии риска причинения вреда пациентом самому себе и/или другим лицам;
• краткосрочное (до 6 недель) симптоматическое лечение непрекращающейся агрессии в структуре расстройства поведения у детей в возрасте от 5 лет и подростков с умственной отсталостью, диагностированной в соответствии с DSM-IV, при которой, в силу тяжести агрессии или иного деструктивного поведения, требуется медикаментозное лечение. Фармакотерапия должна быть частью более широкой программы лечения, в том числе психологических и образовательных мероприятий. Рисперидон должен назначаться специалистом в области детской неврологии и детской психиатрии или врачом хорошо знакомым с лечением расстройств поведения у детей и подростков.

• Повышенная чувствительность к рисперидону или любым другим компонентам препарата;
• редкие наследственные формы непереносимости галактозы;
• дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 5 лет при поведенческих расстройствах у детей;
• детский возраст до 13 лет при лечении шизофрении;
• детский возраст до 10 лет при лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, средней и тяжелой степени тяжести;
• возраст до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью:

Применять с осторожностью при следующих состояниях:

• тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
• сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения внутрисердечной проводимости, в том числе атриовентрикулярная блокада);
• обезвоживание и гиповолемия;
• состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием препаратов, удлиняющих интервал QT);
• нарушения мозгового кровообращения;
• болезнь Паркинсона;
• судороги и эпилепсия (в том числе в анамнезе);
• злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость (см. раздел "Способ применения и дозы");
• опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний);
• пожилой возраст у пациентов с деменцией;
• применение в сочетании с фуросемидом;
• гипергликемия;
• факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов;
• совместное применение с препаратами центрального действия;
• болезнь диффузных телец Леви;
• беременность.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями (частота возникновения > 10 %) являлись: бессонница, головная боль и паркинсонизм.

Дозозависимыми нежелательными реакциями являются паркинсонизм и акатизия.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

очень часто >1/10;

часто от > 1/100 до <1/10;

нечасто от >1 /1000 до < 1/100;

редко от > 1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Инфекции и инвазии:

часто - пневмония, грипп, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции уха;

нечасто - вирусные инфекции, тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, локализованные инфекции, акродерматит, инфекции дыхательных путей, цистит, онихомикоз;

редко - хронический средний отит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - анемия, тромбоцитопения;

редко - гранулоцитопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность;

редко - лекарственная гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Эндокринные нарушения:

редко - нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания:

часто - снижение аппетита, повышение аппетита;

нечасто - полидипсия, анорексия, сахарный диабет3, гипергликемия;

редко - водная интоксикация, гипогликемия;

очень редко - диабетический кетоацидоз.

Психические нарушения:

очень часто - бессонница;

часто - беспокойство, возбуждение, нарушения сна, тревога;

нечасто - спутанность сознания, мании, ослабление либидо, вялость, нервозность;

редко - аноргазмия, уплощение аффекта.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - паркинсонизм2, сонливость, головная боль, седативное действие;

часто - акатизия2, головокружение2, тремор, дистония2, летаргия, дискинезия2;

нечасто - отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, обморок, нарушение сознания, инсульт, транзиторная ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, постуральное головокружение, нарушение равновесия, нарушение речи, гипестезия, нарушение движений, поздняя дискинезия, нарушение координации, расстройство вкусовых ощущений, извращение вкуса, судороги, ишемия мозга, нарушение движений;

редко - цереброваскулярные нарушения, злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, тремор головы.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - нечеткое зрение, конъюнктивит;

нечасто - гиперемия конъюнктивы, нарушение зрения, выделения из глаз, периорбитальный отек, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь;

редко - снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома, интраоперационный синдром "дряблой" радужки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

нечасто - боль в ухе, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия;

нечасто - атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, сердцебиение, нарушение проводимости сердца;

редко - синусовая брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - артериальная гипертензия;

нечасто - снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, "приливы" крови к лицу;

редко - эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - заложенность носа, одышка, носовое кровотечение, кашель, боль в области гортани и глотки;

нечасто - свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, дисфония, нарушения проводимости дыхательных путей, влажные хрипы, нарушение дыхания;

редко - синдром апноэ во сне, гипервентиляция.

Желудочно-кишечные нарушения:

часто - тошнота, запор, диспепсия, рвота, диарея, слюнотечение, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, боли в области живота;

нечасто - дисфагия, энкопрез, гастрит, фекалома, метеоризм, гастроэнтерит;

редко - непроходимость кишечника, панкреатит, отек губ, хейлит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - кожная сыпь, эритема;

нечасто - поражение кожи, нарушение кожных покровов, зуд, акне, угревая сыпь, сухость кожи, себорейный дерматит, гиперкератоз, изменение цвета кожи, алопеция;

редко - перхоть;

очень редко - отек Квинке.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

часто - боль в спине, артралгия, боль в конечностях;

нечасто - мышечная слабость, миалгия, боли в шее, припухлость суставов, нарушение осанки, тугоподвижность суставов, мышечные боли в груди;

редко - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто- энурез;

нечасто - задержка мочевыделения, недержание мочи, дизурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто - нарушение менструального цикла2, аменорея, гинекомастия, выделения из влагалища, эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, галакторея, сексуальная дисфункция;

редко - приапизм.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния:

редко - синдром "отмены" у новорожденных.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто - усталость, астения, периферический отек, генерализованный отек, боли в области грудной клетки;

нечасто - жажда, гриппоподобное состояние, дискомфорт в области грудной клетки, плохое самочувствие, медлительность, отек лица, нарушение походки, озноб;

редко - гипотермия, похолодание конечностей, синдром "отмены".

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - увеличение концентрации пролактина в сыворотке крови1, увеличение массы тела;

нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), увеличение активности трансаминаз, отклонения ЭКГ, увеличение количества эозинофилов в крови, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повышение температуры тела, увеличение уровня креатинфосфокиназы, уменьшение концентрации гемоглобина, уменьшение гематокрита, увеличение концентрации холестерина в крови;

редко - понижение температуры тела, увеличение уровня триглицеридов в крови.

1 - гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

2 - экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония. Термин "дистония" включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плевротонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидальное происхождение. Бессонница включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство. Судороги включают большой судорожный припадок. Расстройство менструального цикла включает нерегулярные менструации, олигоменорею. Отек включает генерализованный отек, периферический отек, мягкий отек.

3 - в плацебо-контролируемых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0,18 % пациентов принимавших рисперидон, по сравнению с 0,11 % пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических исследований составила 0,43 % всех пациентов, принимавших рисперидон.

Нежелательные реакции, обусловленные палиперидоном

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому следует учитывать профиль нежелательных реакций этих активных веществ (включая формы препаратов как для приема внутрь, так и для инъекций). Кроме вышеприведенных реакций, следующие нежелательные реакции наблюдались при применении препаратов, содержащих палиперидон, но они могут развиться и при применении рисперидона.

Нарушения со стороны сердца: синдром постуральной ортостатической тахикардии.

Класс-эффекты

Нарушения со стороны сердца

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи удлинения интервала QT отмечались в пострегистрационном периоде наблюдения. Другие класс-эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые удлиняют интервал QT, включают: желудочковую аритмию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердечной деятельности и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при применении антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Увеличение массы тела

В ходе плацебо-контролируемых исследовании у пациентов с шизофренией, статистически значимое увеличение массы тела не менее 7 % через 6-8 недель наблюдалось у 18 % пациентов, принимающих рисперидон, и у 9 % пациентов, принимающих плацебо. В плацебо- контролируемых клинических исследованиях у пациентов с маниакальными эпизодами число случаев увеличения массы тела на 7 % и более после 3 недель лечения было сравнимо в группе, принимающей рисперидон (2,5 %), и в группе, принимающей плацебо (2,4 %), а в группе активного контроля было немного выше (3,5 %).

У детей с расстройствами поведения в ходе долговременных клинических исследований масса тела увеличивалась в среднем на 7,3 кг после 12 месяцев терапии. Ожидаемое повышение массы тела у детей 5-12 лет с нормальным развитием составляет 3-5 кг в год. С 12 до 16 лет величина повышения массы тела должна составлять 3-5 кг в год для девочек и около 5 кг в год для мальчиков.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Преходящая ишемическая атака и инсульт наблюдались в ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией с частотой 1,4% и 1,5% соответственно. Кроме того, следующие нежелательные реакции отмечались у пациентов пожилого возраста с деменцией с частотой > 5 % и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов: инфекции мочевыводящих путей, периферический отек, летаргия и кашель.

Дети

Следующие побочные эффекты отмечались у детей (от 5 до 17 лет) с частотой > 5 % и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов: сонливость/седация, усталость, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в области живота, головокружение, кашель, пирексия, тремор, диарея, энурез.

Симптомы

Сонливость, седация, тахикардия, снижение артериального давления, экстрапирамидные симптомы, угнетение сознания. Редко - удлинение интервала QT, судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась при совместном приеме повышенной дозы рисперидона и пароксетина.

В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность передозировки от приема нескольких препаратов.

Лечение

При острой передозировке следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватного снабжения кислородом и вентиляции, мониторирование ЭКГ, проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание жизненно важных функций организма, промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания). Назначение активированного угля и слабительных следует проводить только в том случае, если прошло не более одного часа с момента приема препарата.

При выраженном понижении артериального давления или сосудистом коллапсе следует вводить внутривенные инфузионные растворы и/или применять симпатомиметические лекарственные препараты. При развитии экстрапирамидных симптомов назначают антихолинергические лекарственные средства (например, тригексифенидил). Постоянное медицинское наблюдение следует продолжать до полного исчезновения симптомов интоксикации. Специфического антидота нет.