Олумиант

Таблетки 2 мг: продолговатые таблетки светло-розового цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "2" на другой стороне.

Таблетки 4 мг: круглые таблетки розового цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "4" на другой стороне.

После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Всасывание

После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (tmax) составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5-3,0 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79%. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению максимальной концентрации (Сmах) на 18% и увеличению tmax на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Средний объем распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник - 1 метаболит, их количество составляло соответственно около 5% и 1% от введенной дозы препарата. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов (ОАТ) 3, Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), Барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, МАТЕ1 и МАТЕ2-К.

Выведение

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТ3, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник.

У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа, соответственно. Сmах и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были, соответственно, в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с атопическим дерматитом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 11,2 л/час и 12,9 часа, соответственно. Сmах и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с атопическим дерматитом составляли 0,8 от значений данных показателей у пациентов с ревматоидным артритом.

У интубированных пациентов с COVID-19, которым барицитиниб вводится через назогастральный зонд, фармакокинетика барицитиниба схожа с таковой у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность

Было показано, что функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22, соответственно. Среднее соотношение Стах у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к Стах у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46, соответственно (рекомендации по режиму дозирования приведены в разделе «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не было обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (Сmax и AUC).

Дети

В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике препарата у детей.

Масса, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Среднее влияние массы, пола, расы и этнической принадлежности на фармакокинетические параметры (AUC и Сmах), как правило, находилось в пределах межиндивидуальной вариабельности. Таким образом, коррекция дозы в зависимости от перечисленных факторов не требуется.

Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) 5.9, 5.7, 53 и >400 нМ, соответственно.

Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа.

В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор членов семейства нечувствительных киназ (Numb-associated kinase) с высоким сродством к АР2-ассоциированной протеинкиназе 1 (ААК1) - 8,2 нМ, ВМР-2-индуцибельной киназе (BIKE) - 20 нМ и G- ассоциированной киназе (GAK) - 120 нМ. Киназы ААК1 и GAK участвуют в проникновении вируса SARS-CoV-2 (COVID-19) в клетки человека.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование фосфорилирования STAТ3, индуцированного интерлейкином-6

Приём барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приёма барицитиниба и возвращением к исходным показателям через 24 часа.

Иммуноглобулины

Через 12 недель после начала приёма препарата Олумиант средние значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений.

У ограниченного числа пациентов, госпитализированных с COVID-19 средней или тяжелой степени и получавших барицитиниб, были повышены антитела (IgG) к антигенам S1/S2 вируса COVID-19.

Лимфоциты

В течение 1 недели после начала приёма препарата Олумиант среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям и в дальнейшем оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 104 недель. У большинства пациентов изменения числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.

С-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (СРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения препарата Олумиант и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата.

Креатинин

Применение барицитиниба по показанию ревматоидный артрит приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л по сравнению с плацебо через 2 недели после начала лечения. В дальнейшем концентрация креатинина оставалась стабильной до 104 недели лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах.

Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек. Схожие изменения наблюдались при применении барицитиниба по показанию атопический дерматит. Кроме того, применение барицитиниба по показанию атопический дерматит приводило к снижению концентрации нистатина С (данный показатель наряду с концентрацией креатинина используется для оценки клубочковой фильтрации) на 0,1 мг/л на 4-ой неделе лечения. В дальнейшем вплоть до 16 недели концентрация цистатина С не снижалась.

Модели кожи in vitro

В лабораторной модели человеческой кожи, обработанной провоспалительными цитокинами (IL-4, IL-13, 1L-31), барицитиниб снижал экспрессию pSTAT3 в эпидермальных кератиноцитах, а также усиливал экспрессию филагрина - белка, играющего роль в обеспечении барьерной функции кожи и патогенезе атопического дерматита.

Биомаркеры COVID-19

Барицитиниб снижает концентрацию цитокинов и биомаркеров, вовлеченных в развитие инфекции COVID- 19, включая IL-6, IFN-γ, МСР-3, CXCL10, IL-10, МСР-2, CCL19, РТХЗ, и IL-27. При этом, барицитиниб повышает концентрацию маркеров (включая CCL17, GDF2, и SCF), которые у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени снижены.

Вакцинация

Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированной пневмококковой вакцины или инактивированной противостолбнячной вакцины) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших барицитиниб в дозах 2 мг и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, принимали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68% пациентов после введения пневмококковой вакцины и у 43,1% пациентов после введения противостолбнячной вакцины.

Краткая информация о клинической эффективности

Ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность применения препарата Олумиант оценивались в четырех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы. В исследованиях принимали участие пациенты от 18 лет и старше с активным ревматоидным артритом средней или тяжелой степени. Диагноз ставился на основании критериев ACR/EULAR 2010.

В отношении предшествовавшей исследованию терапии пациентов можно разделить на следующие группы:

• метотрексат-наивные (пациенты, получившие менее 3-х доз метотрексата и никогда не получавшие другие традиционные или биологические базисные противоревматические препараты);
• с отсутствием адекватного ответа на терапию метотрексатом (в монотерапии или в комбинации с другими базисными противоревматическими препаратами) и никогда не получавшие биологические базисные противоревматические препараты;
• с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним и более традиционным базисным противоревматическим препаратом и никогда не получавшие биологические базисные противоревматические препараты;
• с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним и более биологическим базисным противоревматическим препаратом, включая как минимум один ингибитор ФНО альфа.

В клинических исследованиях препарат Олумиант сравнивали с плацебо, метотрексатом и адалимумабом.

Клинический ответ

Во всех исследованиях доля пациентов, достигших ответа к 12-ой неделе по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 была значимо выше в группе препарата Олумиант (4 мг один раз в сутки) по сравнению с группами плацебо, метотрексата и адалимумаба. У пациентов, принимавших препарат Олумиант, более выраженный клинический ответ наблюдался уже через неделю после начала терапии. При этом поддержание устойчивого ответа по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 было продолжительным и сохранялось как минимум 2 года.

Лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг в монотерапии или в комбинации с традиционными базисными противоревматическими препаратами приводило к значимому улучшению всех показателей ACR, включая число болезненных и припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния пациента, результаты по HAQ-DI (опросник оценки состояния здоровья), оценку боли и концентрацию С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с плацебо или монотерапией метотрексатом. В сравнительном исследовании с адалимумабом терапия препаратом Олумиант показала значимо лучший результат на 12, 24 и 52 неделе по следующим показателям: оценка пациентом и врачом общего состояния пациента, HAQ-DI (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли и концентрация С-реактивного белка.

Ремиссия и снижение активности заболевания

По результатам всех четырех исследований доля пациентов, достигших снижения активности заболевания и/или ремиссии на 12 и 24 неделе терапии, была значимо выше в группе препарата Олумиант (доза 4 мг) по сравнению с группами метотрексата и плацебо (упрощенный индекс активности заболевания SDAI≤3,3; индекс активности заболевания DAS-28 СРБ≤3,2 на 12 неделе и DAS-28 СРБ<2,6 на 24 неделе).

Более высокие показатели ремиссии по сравнению с плацебо наблюдались уже на 4-й неделе терапии. Учитывая данные долгосрочного дополнительного исследования, ремиссия и низкая активность заболевания сохранялись в течение, по меньшей мере, 2 лет.

Рентгенографическая оценка ответа на лечение

Лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг приводило к статистически значимому снижению прогрессирования структурных повреждений суставов. Доля пациентов без рентгенографических признаков прогрессирования (изменения модифицированного общего счета Шарпа mTSS≤0) на 24 и 52 неделях исследования была значимо выше при применении препарата Олумиант по сравнению с плацебо.

Влияние на качество жизни и общее состояние здоровья

Во всех исследованиях лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг приводило к статистически выраженному улучшению физического состояния, уменьшению боли, а также продолжительности и выраженности утренней скованности суставов.

Кроме того, пациенты, принимавшие препарат Олумиант, сообщали об улучшении качества жизни и снижении утомляемости.

Атопический дерматит

Эффективность и безопасность применения препарата Олумиант в монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения оценивалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях III фазы длительностью 16 недель. В исследованиях принимали участие пациенты от 18 лет и старше с атопическим дерматитом умеренной и тяжелой степени (балл общей оценки исследователя (IGA score) ≥3, индекс площади поражения и степени тяжести экземы (EASI score) ≥16 и площадь пораженной поверхности тела (BSA involvement) ≥10%), у которых в анамнезе отмечались непереносимость или отсутствие адекватного ответа на лечение препаратами для местного применения.

Кроме того, в одном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании III фазы длительностью 52 недели была оценена эффективность барицитиниба в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения у пациентов с атопическим дерматитом умеренной и тяжелой степени с выявленной непереносимостью, отсутствием эффективности либо с наличием противопоказаний к лечению циклоспорином для приема внутрь.

Клинический ответ

В двух 16-ти недельных клинических исследованиях препарат Олумиант в дозах 1 мг, 2 мг и 4 мг применялся в режиме монотерапии. В одном 16-ти недельном и одном 52-х недельном клиническом исследовании препарат Олумиант в дозах 2 мг и 4 мг применялся в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения. Во всех четырех исследованиях пациенты контрольной группы получали плацебо.

Монотерапия (два 16-ти недельных исследования) и комбинированная терапия с глюкокортикостероидами для местного применения (одно 16-ти недельное исследование)

Во всех исследованиях доля пациентов, у которых к 16 неделе кожа очистилась или почти очистилась (IGA 0 или 1), индекс площади поражения и степени тяжести экземы уменьшился на 75% (EASI-75) или зуд уменьшился на 4 и более пунктов по числовой оценочной шкале зуда, была значительно больше в группе пациентов, принимавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, по сравнению с группой плацебо. При этом уменьшение зуда на 4 и более пунктов по числовой оценочной шкале зуда в группе препарата Олумиант в дозе 4 мг наблюдалось уже в течение первой недели терапии при монотерапии барицитинибом и ко второй неделе при комбинированной терапии с глюкокортикостероидами для местного применения

Сохранение эффекта

Для оценки сохранения эффекта при поддерживающей терапии пациенты, участвовавшие в трех 16-ти недельных исследованиях (двух с применением монотерапии барицитинибом и одном с применением комбинированной терапии с глюкокортикостероидами для местного применения) и получавшие в них барицитиниб, были включены в долгосрочное исследование. Общая продолжительность терапии составила 68 недель для пациентов, перешедших из двух исследований с применением барицитиниба в режиме монотерапии, и 32 недели для пациентов, перешедших из исследования с применением барицитиниба в режиме комбинированной терапии с глюкокортикостероидами для местного применения. Результаты долгосрочного исследования свидетельствуют о том, что в случае наличия ответа на начальном этапе терапии (IGA 0, 1 или 2), при поддерживающей терапии эффект сохраняется.

Качество жизни/состояние по оценке пациентов

Препарат Олумиант в дозе 4 мг как в монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения к 16 неделе в значительной степени улучшал состояние по оценке пациентов, включая уменьшение зуда, улучшение сна, уменьшение болезненных ощущений и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо. Кроме того, у пациентов, принимавших барицитиниб, к 16 неделе значительно уменьшились симптомы тревоги и депрессии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Клинический ответ у пациентов с выявленной непереносимостью, отсутствием эффективности либо с наличием противопоказаний к лечению циклоспорином

Доля пациентов, у которых кожа очистилась или почти очистилась (IGA 0 или 1), индекс площади поражения и степени тяжести экземы уменьшился на 75% (EASI-75) или зуд уменьшился на 4 и более пунктов по числовой оценочной шкале зуда, была значительно больше в группе пациентов, принимавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, по сравнению с группой плацебо. Все пациенты, принимавшие участие в данном исследовании, находились на сопутствующей терапии глюкокортикостероидами для местного применения и имели возможность использовать ингибиторы кальциневрина для местного применения.

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

Эффективность и безопасность применения барицитиниба оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях III фазы:

• в исследовании АСТТ-2 оценивали барицитиниб 4 мг в комбинации с ремдесивиром в сравнении с плацебо в комбинации с ремдесивиром;
• в исследовании COV-BARRIER оценивали барицитиниб 4 мг в режиме монотерапии в сравнении с плацебо. Пациенты могли оставаться на стандартной терапии в соответствии с местными рекомендациями.

Исследование АСТТ-2

При включении в исследование, пациентов делили на группы в соответствии с тяжестью заболевания и рандомизировали в соотношении 1:1 в группы барицитиниб + ремдесивир или плацебо + ремдесивир. Пациенты получали терапию по следующей схеме:

• барицитиниб 4 мг или плацебо внутрь один раз в сутки в течение 14 дней или до выписки из стационара;
• ремдесивир в виде внутривенной инфузии в течение 10 дней или до выписки из стационара (200 мг в первый день терапии и далее по 100 мг один раз в сутки).

В исследовании принимали участие 1033 взрослых пациента, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Для оценки тяжести заболевания в начале исследования использовали 8-ми балльную порядковую шкалу Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID). Среди пациентов, принимавших участие в исследовании:

• 14% пациентов, не нуждались в оксигенотерапии (4 балла по шкале NIAID);
• 55% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии (5 баллов);
• 21% пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции легких либо в высокопоточной оксигенотерапии (6 баллов);
• 11% пациентов нуждались в инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) (7 баллов).

Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 55 лет (30% пациентов были в возрасте 65 лет и старше), 63% пациентов были мужского пола, 48% - европеоидной расы, 15% - негроидной расы и 10% - азиатского происхождения. Наиболее частыми сопутствующими патологиями были ожирение (56%), артериальная гипертензия (52%) и диабет 2-го типа (37%). Демографические характеристики и перечень сопутствующих заболеваний в группе барицитиниба и группе плацебо были схожими.

Основным первичным критерием оценки эффективности было выздоровление в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы (с ограничением активности или без, с необходимостью в оксигенотерапии в домашних условиях или без нее) либо нахождение в стационаре, но без необходимости в оксигенотерапии и в медицинской помощи. По порядковой шкале выздоровление соответствовало 1, 2 или 3 баллам. Среднее время выздоровления для пациентов, принимавших участие в исследовании, составило 7 дней для исследуемой группы (барицитиниб с ремдесивиром) и 8 дней для контрольной группы (плацебо с ремдесивиром).

Наибольшее преимущество от терапии барицитинибом было отмечено у пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии, неинвазивной вентиляции легких или высокопоточной оксигенотерапии.

У пациентов, не нуждающихся в оксигенотерапии, существенных различий в среднем времени выздоровления между группами барицитиниб + ремдесивир (5 дней) и плацебо + ремдесивир (4 дня) не наблюдалось.

У пациентов, получавших барицитиниб с ремдесивиром, была выше вероятность достижения благоприятного клинического статуса (в соответствии с 8-ми бальной порядковой шкалой) на 15-ый день терапии, чем у пациентов, получавших плацебо с ремдесивиром.

Доля смертельных исходов или случаев прогрессии заболевания, приводивших к необходимости неинвазивной вентиляции легких/высокопоточной оксигенотерапии или к инвазивной вентиляции легких к 29 дню наблюдения была ниже в группе пациентов, получавших барицитиниб с ремдесивиром (23%), по сравнению группой пациентов, получавших плацебо с ремдесивиром (28%).

Доля пациентов, умерших к 29 дню составила 4,9% в группе барицитиниба с ремдесивиром по сравнению с 7,8% в группе плацебо с ремдесивиром. Клиническое преимущество в группе барицитиниба было наиболее выражено у пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии, неинвазивной вентиляции легких или высокопоточной оксигенотерапии.

Исследование COV-BARRIER

В исследовании COV-BARRIER оценивалась монотерапия барицитинибом 4 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо у взрослых госпитализированных пациентов с COVID-19. Пациенты могли оставаться на стандартной терапии в соответствии с местными рекомендациями, включая глюкокортикостероиды, противомалярийные препараты, противовирусные препараты (такие как ремдесивир) и/или азитромицин. Наиболее частыми вариантами фоновой терапии были следующие:

• глюкокортикостероиды (79,3% пациентов, из них 91,3% получали дексаметазон);
• ремдесивир (18,9% пациентов).

В исследовании принимали участие 1525 взрослых пациента, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Для оценки тяжести заболевания в начале исследования использовали 8-ми балльную порядковую шкалу NIAID. Среди пациентов, принимавших участие в исследовании:

• 12,3% пациентов, не нуждались в оксигенотерапии (4 балла);
• 63,4% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии (5 баллов);
• 24,4% пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции легких либо в высокопоточной оксигенотерапии (6 баллов).

Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 58 лет (33% пациентов были в возрасте 65 лет и старше), 63% пациентов были мужского пола, 62% - европеоидной расы, 5% - негроидной расы и 12% - азиатского происхождения. Наиболее частыми сопутствующими патологиями были артериальная гипертензия (48,3%), ожирение (33,0%), и диабет 2-го типа (29,4%). Демографические характеристики и перечень сопутствующих заболеваний в группе барицитиниба и группе плацебо были схожими.

Основным первичным критерием оценки эффективности была доля пациентов с прогрессированием заболевания до неинвазивной вентиляции легких/высокопоточной оксигенотерапии, инвазивной искусственной вентиляции легких (включая ЭКМО) или смерти к 28 дню терапии. Относительно первичного критерия значительных различий между группой барицитиниба и группой плацебо отмечено не было.

Смертность к 28 дню наблюдения среди пациентов, принимавших участие в исследовании, составила 8,1% в группе барицитиниба и 13,1% в группе плацебо (относительное снижение - 38,2%). Наибольшее преимущество от терапии барицитинибом было отмечено у пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии, неинвазивной вентиляции легких или высокопоточной оксигенотерапии.

У пациентов из группы барицитиниба к 14 дню терапии чаще наблюдалось улучшение клинического статуса по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Ревматоидный артрит

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Препарат Олумиант может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом (см. раздел «Особые указания», раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», а также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», в котором приведены данные по применению препарата Олумиант с другими препаратами).

Атопический дерматит

Лечение атопического дерматита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов.

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID- 19) у госпитализированных взрослых пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии или высокопоточной оксигенотерапии/неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ) (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакодинамика»).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)
• Детский возраст до 18 лет
• Почечная недостаточность тяжелой степени с КК менее 30 мл/мин (для показаний ревматоидный артрит и атопический дерматит)
• Терминальная стадия почечной недостаточности с рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 (для показания новая коронавирусная инфекция (COVID-19))
• Печеночная недостаточность тяжелой степени
• Активная форма туберкулеза
• Гемоглобин менее 8 г/дл
• Абсолютное число нейтрофилов менее 1x109 /л
• Абсолютное число лимфоцитов менее 0,5x109 /л (для показаний ревматоидный артрит и атопический дерматит)
• Абсолютное число лимфоцитов менее 0,2x109 /л (для показания новая коронавирусная инфекция (COVID-19))

В случае применения препарата Олумиант в комбинации с ремдесивиром следует учитывать противопоказания к ремдесивиру.

С осторожностью:

• Возраст старше 75 лет
• Активные, хронические или рецидивирующие инфекции (в т.ч. латентная форма туберкулеза в случае, если адекватная терапия проводилась в течение менее 4-х недель; подозрение на серьезные активные бактериальные, грибковые, вирусные или какие- либо другие инфекции (за исключением COVID-19))
• Активная форма вирусного гепатита В и С
• Одновременное применение живых вакцин
• Факторы риска ТГВ/ТЭЛА
• Комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами, биологическими иммуномодуляторами или другими ингибиторами Янус-киназ
• Комбинация с мощными иммунодепрессантами (напр., азатиоприном, такролимусом, циклоспорином)
• Дивертикулез, в особенности при длительном лечении препаратами, ассоциирующимися с повышенным риском дивертикулита, такими как нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды и опиоиды
• Почечная недостаточность с рСКФ от 15 до 30 мл/мин/1,73 м2 (для показания новая коронавирусная инфекция (COVID-19))

В 16-ти недельных плацебо контролируемых клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у ≥ 2% пациентов, принимавших препарат Олумиант в виде монотсрапии или в комбинации с традиционными базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЛПНП (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и головная боль (3,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении препарата Олумиант, включали опоясывающий герпес (1,4%).

В 16-ти недельных плацебо контролируемых клинических исследованиях по показанию атопический дерматит наиболее часто (встречаемость у ≥ 2% пациентов, принимавших препарат Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения) наблюдались те же нежелательные реакции, что и в клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит, за исключением повышения ЛПНП (13,2%) и простого герпеса (6,1%). У пациентов, принимавших барицитиниб по показанию атопический дерматит, опоясывающий герпес встречался очень редко.

В 28-ми дневных плацебо контролируемых клинических исследованиях по показанию COVID-19 наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у ≥ 2% пациентов, принимавших препарат Олумиант, были: повышение АЛТ ≥ 3хВГН (18,0%), ACT ≥ 3хВГН (11,5%), тромбоцитоз (8,2%), повышение концентрации креатинфосфокиназы (КФК) (3,7%) и нейтропения (2,2%).

Ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000). Представленные данные по нежелательным реакциям являются обобщенными для двух показаний (если не указано иное): ревматоидный артрит и атопический дерматит. В том случае, если частота встречаемости нежелательной реакции по одному из показаний существенно отличается или если частота встречаемости для COVID-19 выше, чем объединенная частота встречаемости для ревматоидного артрита и атопического дерматита, данные указаны в сносках.

Инфекции и инвазии:

• Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей.
• Часто: опоясывающий герпесb, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей, пневмонияd.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Часто: тромбоцитоз >600 х 109 клеток/лa,d.
• Нечасто: нейтропения <1x109 клеток/ла,е.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• Очень часто: гиперхолестеринемияa.
• Нечасто: гипертриглицеридемияa.

Нарушения со стороны нервной системы:

• Часто: головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: тошнотаd, боль в животе.
• Нечасто: дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Часто: повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥3xВГН (верхняя граница нормы)а,d,e.
• Нечасто: повышение концентрации аспартатаминотрансферазы (ACT) ≥3хВГНа,е.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Часто: сыпь, акнес.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Нечасто: отек лица, крапивница.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

• Нечасто: легочная эмболияе.

Нарушения со стороны сосудов:

• Нечасто: тромбоз глубоких вене.

Изменения результатов лабораторных исследований:

• Часто: повышение концентрации креатинфосфокиназы >5хВГН а,с,е.
• Нечасто: увеличение массы тела.

а Включает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований (см. ниже).

b Частота случаев опоясывающего герпеса основана на клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит.

с Частота случаев акне и повышения концентрации креатинфосфокиназы >5xВГН рассчитана на основании объединенных данных клинических исследований по показаниям ревматоидный артрит и атопический дерматит. У пациентов, получавших барицитиниб в ходе клинических исследований по показанию ревматоидный артрит, данные нежелательные реакции встречались нечасто.

d Частота случаев развития пневмонии, тромбоцигоза >600x109 клеток/л, тошноты и повышения концентрации АЛТ ≥3хВГН рассчитана на основании объединенных данных клинических исследований по показаниям ревматоидный артрит и атопический дерматит.

е У пациентов, получавших барицитиниб в ходе клинических исследований по показанию атопический дерматит, данные нежелательные реакции встречались нечасто. е У пациентов, получавших барицитиниб в ходе клинических исследований по показанию COVID-19 такие нежелательные реакции как повышение АЛТ ≥3хВГН, АСТ ≥3хВГН, встречались очень часто (≥1/10), а такие нежелательные реакции как легочная эмболия, тромбоз глубоких вен и нейтропения <1x109 клеток/л встречались часто (от ≥1/100 до <1/10).

Описание некоторых нежелательных реакций

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит у пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель частота случаев развития тошноты была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или препаратом Олумиант (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 недель лечения. В 16-ти недельных клинических исследованиях по показанию атопический дерматит в группе пациентов, получавших препарат Олумиант, тошнота встречалась у 0,8% пациентов.

В 16-ти недельных контролируемых исследованиях по показанию ревматоидный артрит боль в животе встречалась у 2,1% пациентов, получавших препарат Олумиант 4 мг, и у 1,4 % пациентов, получавших плацебо. Частота встречаемости боли в животе в клинических исследованиях по показанию атопический дерматит была схожей. Данная нежелательная реакция обычно была легкой, кратковременной, не связанной с инфекционными или воспалительными желудочно-кишечными расстройствами и не приводила к прерыванию лечения.

Инфекции

Ревматоидный артрит

В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов, получавших препарат Олумиант по сравнению с 83 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью до 16 недель, где исследовали обе дозы препарата, инфекции наблюдались при применении дозы 4 мг у 31,9% пациентов, при применении дозы 2 мг у 28,8% пациентов и при применении плацебо у 24,1 % пациентов. Нежелательные реакции, связанные с инфекциями, при применении препарата Олумиант и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 14,7% - при применении препарата Олумиант, 11,7% - при применении плацебо; инфекции мочевыводящих путей 3,4% - при применении препарата Олумиант, 2,7 % - при применении плацебо; гастроэнтерит 1,6% - при применении препарата Олумиант, 0,8% - при применении плацебо; простой герпес 1,8% - при применении препарата Олумиант, 0,7% - при применении плацебо; опоясывающий герпес 1,4% - при применении препарата Олумиант, 0,4% - при применении плацебо.

У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (26,0%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или препаратом Олумиант (22,0%).

Частота серьезных инфекций при применении препарата Олумиант (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших препарат Олумиант, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении препарата частота развития серьезных инфекций не менялась. Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.

Атопический дерматит

В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 155 в группе пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, по сравнению с 118 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью 16 недель инфекции наблюдались при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг у 31,5% пациентов, при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг у 29,8% пациентов и при применении плацебо у 24,2% пациентов. Нежелательные реакции, связанные с инфекциями, при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 17,5% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 14,1% - при применении плацебо; инфекции мочевыводящих путей 2,0% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,8% - при применении плацебо; гастроэнтерит 1,2% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,5% - при применении плацебо; простой герпес 6,1% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 2,7% - при применении плацебо; опоясывающий герпес 0% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,3% - при применении плацебо; пневмония 0% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,1% - при применении плацебо.

В клинических исследованиях по показанию атопический дерматит частота развития инфекций в целом была схожей с частотой в клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит, за исключением пневмонии (которая в КИ по атопическому дерматиту встречалась нечасто) и опоясывающего герпеса (который в КИ по атопическому дерматиту встречался очень редко). В группе пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, инфекции кожи, требующие лечения антибиотиками, встречались реже по сравнению с группой плацебо (3,4% против 4,4% соответственно). Доля пациентов, у которых развились серьезные инфекции, в группе препарата Олумиант 4 мг и плацебо была одинаковой и составила 0,6%. Общая частота развития серьезных инфекций при применении барицитиниба в клинических исследованиях по показанию атопический дерматит составила 2,1 на 100 пациенто-лет.

Повышение концентрации трансаминаз печени

При проведении 16-ти недельных контролируемых исследований по показанию ревматоидный артрит наблюдалось повышение концентрации АЛТ и ACT в 3 раза и более относительно ВГН у 1,4% и 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, по сравнению с 1,0% и 0,8% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, ранее не получавших лечение, применение комбинированной терапии препаратом Олумиант с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами, такими как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышения концентрации трансаминаз печени. В течение 52 недель повышение концентрации АЛТ и ACT (в 3 раза и более по сравнению с ВГН) чаще отмечалось при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (7,5% и 3,8%), чем в случае монотерапии метотрексатом (2,9% и 0,5%) или монотерапии препаратом Олумиант (1,9% и 1,3%).

При проведении 16-ти недельных контролируемых исследований по показанию атопический дерматит повышение концентрации АЛТ и ACT в 3 раза и более по сравнению с ВГН встречалось нечасто: у 0,2% и 0,5% пациентов, получавших препарат Олумиант 4 мг, по сравнению с 0,8% и 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Для обоих показаний дозозависимое повышение концентрации АЛТ и ACT наблюдалось также в исследованиях длительностью более 16 недель. Большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными. Характер и частота повышения концентрации АЛТ и/или ACT не менялись, в том числе и при проведении дополнительного долгосрочного исследования.

Повышение концентрации липидов

В клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении долгосрочного исследования. В ходе клинических исследований с применением обеих доз препарата вплоть до 16-ти недель наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более: у 48,8% пациентов - при применении дозы 4 мг, у 34,7% пациентов - при применении дозы 2 мг и у 17,8% пациентов - при применении плацебо.

Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов.

В клинических исследованиях по показанию атопический дерматит было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, ЛПНП и ЛПВП. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии, далее среднее значение общего холестерина и ЛПНП повышалось до 52 недели. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. В контролируемых исследованиях вплоть до 16 недели не было выявлено зависимости повышения концентрации общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП от дозы препарата. Концентрация триглицеридов не повышалась.

При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 недель при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг и плацебо наблюдались следующие изменения:

Повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более:

• ревматоидный артрит: у 49,1% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 15,8% пациентов - при применении плацебо;
• атопический дерматит: у 20,7% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 10,0% пациентов - при применении плацебо.

Повышение концентрации ЛПНП до 3,36 ммоль/л и более:

• ревматоидный артрит: у 33,6% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 10,3% пациентов - при применении плацебо;
• атопический дерматит: у 13,2% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 6,3% пациентов - при применении плацебо.

Повышение концентрации ЛПВП до 1,55 ммоль/л и более:

• ревматоидный артрит: у 42,7% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 13,8% пациентов - при применении плацебо;
• атопический дерматит: у 25,3% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 14,7% пациентов - при применении плацебо.

Повышение концентрации триглицеридов до 5,65 ммоль/л и более:

• ревматоидный артрит: у 0,4% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 0,5% пациентов - при применении плацебо;
• атопический дерматит: у 0,7% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 0,8% пациентов - при применении плацебо.

Креатинфосфокиназа (КФК)

В контролируемых клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит повышение концентрации КФК вплоть до 16-ой недели было нечастым. Значительное повышение (более, чем в 5 раз по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение концентрации КФК носило дозозависимый характер. Показатель повышался в 5 и более раз по сравнению с ВГН у 1,5% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 0,8% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг и у 0,6% пациентов - при применении плацебо. В контролируемых клинических исследованиях по показанию атопический дерматит повышение концентрации КФК вплоть до 16-ой недели было частым и встречалось у 3,3% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 2,5% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг и у 1,9% пациентов - при применении плацебо. Для обоих показаний большинство случаев повышения концентрации КФК были временными и не требовали прекращения лечения.

При проведении клинических исследований как по показанию ревматоидный артрит, так и по показанию атопический дерматит не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации креатинфосфокиназы наблюдалось на 4 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

Нейтропения

В контролируемых клинических исследованиях как по показанию ревматоидный артрит, так и по показанию атопический дерматит вплоть до 16-ой недели наблюдалось снижение числа нейтрофилов ниже 1х109 клеток/л у 0,3% пациентов, получавших препарат Олумиант (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо). Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до менее 1х109 клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Тромбоцитоз

В контролируемых клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит увеличение числа тромбоцитов выше 600х109 клеток/л вплоть до 16-ой недели наблюдалось у 2,0% пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В контролируемых клинических исследованиях по показанию атопический дерматит увеличение числа тромбоцитов выше 600x109 клеток/л вплоть до 16-ой недели наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, и у 0% пациентов, получавших плацебо. Частота развития тромбоцитоза в ходе клинических исследований была выше среди пациентов с ревматоидным артритом. Среди пациентов с атопическим дерматитом тромбоцитоз встречался нечасто.

Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакциями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

В плацебо контролируемых исследованиях доля пациентов, у которых развились инфекции, составила 12,6% в группе барицитиниба по сравнению с 14,5% в группе плацебо.

Случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ), развившейся на фоне терапии, были зафиксированы у 3,3% пациентов в группе барицитиниба по сравнению с 2,8% в группе плацебо.

О развитии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоза глубоких вен (ТГВ) сообщалось у 1,4% и 1,5% пациентов в группе барицитиниба по сравнению с 0,9% и 1,3% пациентов в группе плацебо.

Случаи снижения концентрации нейтрофилов и повышения концентрации тромбоцитов (тромбоцитоз) встречались чаще в группе барицитиниба, чем в группе плацебо (2,2% и 8,2% в группе барицитиниба по сравнению 1,9% и 4,3% в группе плацебо).

Необходимо сообщать обо всех нежелательных реакциях, зафиксированных в пост-маркетинговом периоде. Это позволит непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применения лекарственного препарата. Врачам следует сообщать обо всех зафиксированных нежелательных реакциях.