Медоклав

Белого или почти белого цвета, по форме напоминающие капсулу, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Всасывание

Оба действующих вещества препарата Медоклав®, амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и полностью всасываются при приеме внутрь.

Всасывание действующих веществ препарата Медоклав® оптимально в случае приема препарата в начале приема пищи.

Фармакокинетика разных доз амоксициллина и клавулановой кислоты была изучена у здоровых добровольцев натощак в двух отдельных клинических исследованиях.

Распределение

При внутривенном введении амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в терапевтических концентрациях в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота не обладают высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками сыворотки крови связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и -18 % амоксициллина в сыворотке крови.

В исследованиях на животных не было обнаружено накопление компонентов препарата в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Метаболизм

Амоксициллин частично выводится почками в виде неактивной пенициллойной кислоты в количестве, эквивалентном 10-25 % от первоначальной дозы. Клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму у человека до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5оксо- 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками через желудочно-кишечный тракт, а также в виде диоксида углерода с выдыхаемым воздухом.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60 - 70 % амоксициллина и около 40-65 % клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после применения таблетки препарата Медоклав® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг+125 мг или 500 мг+125 мг. Одновременное применение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не замедляет выведение клавулановой кислоты почками.

Амоксициллин полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты.

Клавулановая кислота является ингибитором бета-лактамаз, структурно родственным пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий.

Механизм резистентности.

Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются:

1. Инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам В, С и D по классификации Ambler.
2. Изменения в пенициллинсвязывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального препарата к мишени.

Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызывать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате Медоклав® защищает амоксициллин от разрушения ферментами — бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Фармакодинамические эффекты

Ниже приведена классификация микроорганизмов в соответствии с их чувствительностью in vitro к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Бактерии,обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы:

• Bacillus anthracis
• Enterococcus faecalis
• Listeria monocytogenes
• Nocardia asteroides
• Streptococcus pyogenes1,2
• Streptococcus agalactiae1,2
• Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)1,2
• Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1
• Streptococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину)
• Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)

Грамоположительные анаэробы:

• Clostridium spp.
• Peptococcus niger
• Peptostreptococcus magnus
• Peptostreptococcus micros
• Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы:

• Bordetella pertussis
• Haemophilus influenzae l
• Helicobacter pylori
• Moraxella catarrhalisl
• Neisseria gonorrhoeae
• Pasteurella multocida
• Vibrio cholerae

Грамотрицательные анаэробы

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides spp.
• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Fusobacterium nucleatum
• Fusobacterium spp.
• Porphyromonas spp.
• Prevotella spp.

Прочие

• Borrelia burgdorferi
• Leptospira icterohaemorragiae
• Treponema pallidum

Бактерии,для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы

• Escherichia colil
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae1
• Klebsiella spp.
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Proteus spp.
• Salmonella spp.
• Shigella spp.

Грамположительные аэробы

• Corynebacterium spp.
• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae1,2
• Стрептококки группы Viridans

Бактерии,обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы

• Acinetobacter spp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp.
• Hafnia alveri
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas spp.
• Serratia spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Yersinia enterocolitica

Прочие

• Chlamydia pneumoniae
• Chlamydia psittaci
• Chlamydia spp.
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma spp.

1-для данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

2-штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Препарат Медоклав® показан для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

• Инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus injluenzae# и Moraxella catarrhalis;
• гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae, одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тюкелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом.

Отдельные представители указанного рода микроорганизмов продуцируют беталактамазу, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует осуществлять сбор микробиологических образцов и проводить анализ на бактериологическую чувствительность.

1. Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата или пенициллинам.
2. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) в анамнезе.
3. Предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе.
4. Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 40 кг.

С осторожностью:

Препарат Медоклав® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания:

• Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек
• Частота неизвестна: избыточный рост нечувствительных микроорганизмов

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), обратимая тромбоцитопения
• Очень редко: обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия,удлинение времени кровотечения и протромбинового времени, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Очень редко: ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром,сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит

Нарушения со стороны нервной системы:

• Нечасто: головокружение, головная боль
• Очень редко: обратимая гиперактивность, асептический менингит, судороги (судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Взрослые:

• Очень часто: диарея
• Часто: тошнота, рвота

Дети:

• Часто: диарея, тошнота, рвота

Все группы пациентов

Тошнота наиболее часто была связана с использованием высоких доз препарата. Если после начала приема препарата наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта, они могут быть устранены, если принимать препарат Медоклав® в начале приема пищи.

• Нечасто: нарушение пищеварения
• Очень редко: антибиотикоассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит и геморрагический колит), черный «волосатый» язык, гастрит, стоматит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Нечасто: умеренное повышение активности аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы (АСТ и/или АЛТ).Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость ее неизвестна
• Очень редко: гепатит и холестатическая желтуха (данные реакции наблюдаются у пациентов, получающих терапию другими антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами), увеличение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей.

Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель по завершении терапии. Нежелательные реакции, как правило, обратимы. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях поступали сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, одновременно получающие потенциально гепатотоксичные препараты.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.
• Редко: многоформная эритема.
• Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный, экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS синдром).

В случае возникновения кожных аллергических реакций лечение препаратом Медоклав® необходимо прекратить.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• Очень редко: интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения водно-электролитного баланса.

Наблюдалась амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводившая к развитию почечной недостаточности.

Могут наблюдаться судороги у пациентов с нарушением функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.

Лечение

При возникновении симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта применяют симптоматическую терапию, уделяя особое внимание нормализации водноэлектролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Результаты проспективного исследования с участием 51 ребенка в токсикологическом центре показали, что передозировка амоксициллина в дозе менее, чем 250 мг/кг не приводит к значимым клиническим симптомам и не требует промывания желудка.