Венлафаксин

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с риской и фаской.

Всасывание

Всасывание из желудочно-кишечного тракта почти полное, около 92% для однократно принятой дозы, количественно не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Общая биодоступность - 40-45%, что связано с интенсивным пресистемным метаболизмом в печени. Венлафаксин и ОДВ связываются с белками плазмы крови на 27% и 30%, соответственно; оба выделяются в грудное молоко. В диапазоне суточных доз венлафаксина 75-450 мг сам венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) венлафаксина и ОДВ - 2-3 часа, соответственно, после приема препарата внутрь. В случае приема пролонгированных форм венлафаксина показатели ТСmах 5,5 и 9 часов, соответственно. Период полувыведения (Т1/2) составляет 5 ± 2 часа и 11 ± 2 часа, для венлафаксина и ОДВ, соответственно. Равновесная концентрация в плазме крови для венлафаксина и ОДВ достигается после 3-х дней многократного приема терапевтических доз.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени с участием изофермента CYP2D6 до единственного фармакологически активного метаболита (ОДВ), а также до неактивного метаболита N-десметилвенлафаксина. Венлафаксин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно почками: примерно 87% принятой однократной дозы выводится почками в течение 48 часов (5% в неизмененном виде, 29% в виде неконъюгированного ОДВ, 26% в виде конъюгированного ОДВ, 27% в виде других неактивных метаболитов), а через 72 часа почками выводится 92% препарата.

Среднее значение ± стандартное отклонение для плазменного клиренса венлафаксина и ОДВ составляет 1,3 ± 0,6 и 0,4 ± 0,2 л/ч/кг, соответственно; кажущийся Т1/2 5 ± 2 и 11 ± 2 часов, соответственно; кажущийся (в равновесном состоянии) объем распределения 7,5 ± 3,7 и 5,7 ± 1,8 л/кг, соответственно.

Особые группы пациентов

Пол и возраст пациента не оказывают существенного влияния на фармакокинетические показатели венлафаксина и ОДВ.

Для пожилых пациентов специальной коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 нет необходимости в подборе индивидуальных доз. Несмотря на разнонаправленное изменение концентраций, взятых по отдельности, а именно венлафаксина (повышается) и ОДВ (снижается), сумма площадей под фармакокинетическими кривыми этих двух активных веществ фактически не изменяется из-за снижения активности изофермента CYP2D6, соответственно коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени тяжести метаболизм венлафаксина и выведение ОДВ снижается, повышается Сmах венлафаксина и ОДВ, удлиняется Т1/2. Снижение общего клиренса венлафаксина наиболее выражено у пациентов при клиренсе креатинина (КК) почками ниже 30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на почечном диализе (Т1/2 увеличивается на 180% для венлафаксина и на 142% для ОДВ, а клиренс активных веществ снижается примерно на 57%). Для таких пациентов, особенно на гемодиализе, необходим индивидуальный подбор дозы венлафаксина и контроль показателей кинетики с учетом длительности лечения этим препаратом.

Хотя данные для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью ограничены, следует учитывать, что индивидуальные вариации показателей фармакокинетики, в частности клиренса препарата и его Т1/2, носят весьма разнообразный характер, который следует учитывать при назначении венлафаксина таким пациентам.

У пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью (легкие нарушения функции печени) и с классом В по классификации Чайлд-Пью (средние нарушения) Т1/2 венлафаксина и ОДВ удлинен приблизительно в 2 раза по сравнению со здоровыми пациентами, а клиренс снижен более чем наполовину.

Венлафаксин - антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантиомеров. Венлафаксин и его активный метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН и СИОЗСиН) и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Механизм антидепрессивного действия связан со способностью венлафаксина усиливать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват вышеназванных нейромедиаторов, при этом они не обладают сродством (изучалось in vitro) с холинергическими (мускариновыми), гистаминовыми (Н1), альфа1-адренергическими, опиоидными и бензодиазепиновыми рецепторами, не подавляют активность моноаминоксидазы (МАО). По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Депрессия (профилактика и лечение).

• Повышенная чувствительность к венлафаксину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• одновременное применение с ингибиторами МАО (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• возраст до 18 лет;
• применение при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

С осторожностью:

Применять после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, аритмии (особенно тахикардии), судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальных состояниях в анамнезе, при суицидальных тенденциях, предрасположенности к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, при исходно сниженной массе тела, гипонатриемии, обезвоживании, при одновременном применении с диуретиками или с лекарственными средствами, применяемыми для лечения ожирения (см. также раздел "Особые указания").

Побочные действия систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезия, ступор, повышение мышечного тонуса, тремор, бессонница, повышенная возбудимость, спутанность сознания; нечасто - миоклонус, нарушение координации движений и равновесия; редко - акатизия, эпилептические припадки, маниакальные реакции; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), серотониновый синдром, экстрапирамидные реакции (в том числе дистония и дискинезия), поздняя дискинезия.

Нарушения со стороны психики: часто - необычные сновидения, снижение либидо, деперсонализация; нечасто - апатия, ажитация, галлюцинации; редко - психомоторное возбуждение; частота неизвестна - суицидальные мысли и поведение, агрессия, бред.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, сухость во рту; часто - снижение аппетита (анорексия), запор, рвота; нечасто - бруксизм, диарея, нарушение вкусовых ощущений; частота неизвестна - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит; частота неизвестна - изменение лабораторных проб печени.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - зевота, бронхит, одышка; редко - интерстициальные заболевания легких и эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия; редко - боль в груди; частота неизвестна - удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая двунаправленную тахикардию).

Нарушения со стороны сосудов: часто - выраженное повышение артериального давления, гиперемия кожных покровов; нечасто - постуральная гипотензия, обморок; частота неизвестна - выраженное снижение артериального давления.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы); частота неизвестна - кровоизлияния в слизистые оболочки, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, патологические изменения крови (включая агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение концентрации холестерина, снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела; очень редко - увеличение содержания пролактина; частота неизвестна - гипонатриемия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурические расстройства (в основном - затруднения в начале мочеиспускания), поллакиурия; нечасто - задержка мочи; редко - недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушение эякуляции/оргазма (у мужчин), эректильная дисфункция (импотенция), аноргазмия, нарушения менструаций, связанные с увеличенным кровотечением или увеличенным нерегулярным кровотечением (меноррагия, метроррагия); нечасто - нарушения оргазма (у женщин).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; частота неизвестна - закрытоугольная глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум или звон в ушах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - слабость, повышенная утомляемость, озноб.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей: очень часто - повышенное потоотделение; нечасто - алопеция, ангионевротический отек (отек Квинке), реакции фотосенсибилизации, быстропроходящая кожная сыпь; частота неизвестна - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд, крапивница, анафилактические реакции.

При прекращении применения препарата, резкой отмене или при снижении дозы могут наблюдаться симптомы, которые относятся к так называемому синдрому "отмены": повышенная утомляемость, астения, головная боль, головокружение, нарушения сна (сонливость или бессонница, затруднение засыпания, появление необычных сновидений), гипомания, тревога, ажитация (повышенная нервная возбудимость и раздражительность), спутанность сознания, парестезия (спонтанно возникающее неприятное ощущение онемения, покалывания, жжения, ползания мурашек и т.п.), повышенное потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (большинство этих реакций выражены незначительно и не требуют отмены препарата).

Симптомы: нарушение сознания (от сонливости до комы), ажитация, возможна рвота, диарея; тремор, снижение или (слабое) повышение артериального давления, головокружение, мидриаз, судорожные состояния, синусовая или желудочковая тахикардия или брадикардия; изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS).

Постмаркетинговый опыт применения венлафаксина указывает, что наиболее часто передозировка венлафаксина происходила при одновременном приеме алкоголя и/или с другими психотропными препаратами. Имеются неоднократные сообщения о летальных исходах.

Опубликованные литературные источники по ретроспективным исследованиям передозировки венлафаксина сообщают, что такой повышенный риск фатальных исходов может быть присущ именно венлафаксину при сравнении его с имеющимися в медицинском обороте антидепрессантами группы СИОЗС, однако этот риск ниже, чем риск, присущий трициклическим антидепрессантам. Результаты эпидемиологических исследований показали, что те пациенты, которые получают терапию венлафаксином, имеют большую отягощенность в отношении риска совершения суицида по сравнению с теми пациентами, которые получают терапию СИОЗС (отличными от венлафаксина). Однако до сих пор остается неясно, до какой степени такие высокие проценты летальных исходов (из-за передозировки венлафаксина) обусловлены токсическими свойствами самого препарата или особыми характеристиками той группы пациентов, которые лечатся венлафаксином. Согласно клинического опыта, рекомендуется в рецептах на венлафаксин выписывать минимально возможное количество препарата, достаточного лишь до следующего визита пациента, с целью снижения риска намеренной передозировки (см. также раздел "Особые указания").

Лечение: проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания, кровообращения и ритма сердца). При передозировке рекомендуется немедленное промывание желудка, прием активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту при риске аспирации рвотных масс. Форсированный диурез, гемодиализ, переливание крови неэффективны.