Тримбоу

От бесцветного до желтоватого цвета, прозрачный раствор в алюминиевом баллоне. Клапан и аэрозольный баллон должны быть свободны от видимых признаков коррозии.

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после однократного применения препарата Тримбоу в отсутствующей в продаже лекарственной форме, содержащей удвоенную дозу гликопиррония от его одобренной дозы (4 ингаляции БДП/ФФ/Г 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного применения «свободной тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона 17‑монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после применения комбинации с фиксированными дозами и свободной комбинации были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови после применения фиксированной и свободной комбинации были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после применения препарата Тримбоу, чем после применения «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами препарата Тримбоу путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после применения однократной дозы свободной комбинации, и данных после однократного приема тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено четких доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя «свободная тройная комбинация» показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после ее однократного применения по сравнению с применением ее компонентов по отдельности (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Дозопропорциональность системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев с не представленными на рынке составами препарата Тримбоу, содержащими удвоенную дозу гликопиррония (в виде номинальной дозы). В этом исследовании сравнивали данные, полученные после однократного применения (4 ингаляции) препарата Тримбоу БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг или однократного применения (4 ингаляции) препарата Тримбоу БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг (оба являются не представленными на рынке составами, содержащими двойную от одобренной дозу гликопиррония). Лечение препаратом Тримбоу БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг приводило к в 2 раза большей системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата и его главного метаболита (беклометазона 17-монопропионата) по сравнению с препаратом Тримбоу БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг, что связано с разными дозами беклометазона дипропионата в этих двух составах. Системная и легочная экспозиция гликопиррония и формотерола была сопоставимой после двух видов лечения, хотя наблюдалась большая вариабельность С_max гликопиррония бромида.

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ, пациентов с бронхиальной астмой и здоровых добровольцев была сопоставимой.

Влияние применения спейсера на фармакокинетику

Применение препарата Тримбоу с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление в легкие беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15 %, 58 % и 60 %, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-t)] незначительно уменьшалась для беклометазона 17-монопропионата (на 37 %) и формотерола (на 24 %), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45 %) (см. также раздел 4.2.).

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Легкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на системную экспозицию (AUC_0-t) беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось до 2,5-кратное увеличение общей системной экспозиции гликопиррония, как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90 % снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м² увеличение системной экспозиции действующих веществ препарата Тримбоу остается в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов с медианными значениями этих ковариат.

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат – это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита – беклометазона 17‑монопропионата, который обладает более сильным местным противовоспалительным действием, чем пролекарство беклометазона дипропионат.

Абсорбция, распределение и биотрансформация

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит – беклометазона 17-монопропионат.

Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36 %) и в желудочно-кишечном тракте (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона 17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41 %) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2 %, а беклометазона 17‑монопропионата - 62 % от номинальной дозы.

После внутривенного введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Элиминация

Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазона 17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона 21-монопропионата, беклометазона 17-монопропионата и беклометазона.

Формотерол

Абсорбция и распределение

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в желудочно-кишечном тракте (от 60 % до 90 % ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65 % проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь максимальная концентрация неизмененного формотерола в плазме крови (С_max) достигается в течение 0,5–1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61–64 %, при этом 34 % формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь период полувыведения составляет 2–3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Биотрансформация

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О‑деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Элиминация

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции из порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8 % и 25 % дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40 % и 60 % от количества неизмененного активного вещества в моче, соответственно. Относительное соотношение этих двух энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; нет данных об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме формотерола.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40–80 мкг) 6–10 % дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8 % дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности 67 % от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гликопирроний

Абсорбция и распределение

Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10,5 % (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8 % (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало, что более 80 % системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ фармакокинетика гликопиррония была линейной с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2–2,5).

Объем распределения (Vz) ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Биотрансформация

Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным изоферментом, участвующим в метаболизме гликопиррония.

Элиминация

Среднее значение периода полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном применении в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного внутривенного введения гликопиррония 40 % введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13,0 % до 14,5 %. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281–396 мл/мин).

Препарат Тримбоу содержит три активных вещества – беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний – в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстрамелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат (БДП)

Беклометазона дипропионат, применяемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол [формотерола фумарат] (ФФ)

Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного применения ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний [гликопиррония бромид] (Г)

Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования препарата Тримбоу 3 фазы при ХОБЛ включали два 52-недельных исследования с активным контролем. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу сравнивали с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациент) сравнивали препарат Тримбоу с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, препарат Тримбоу сравнивали со свободной тройной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах по 1 ингаляции 1 раз в сутки.

Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока [с ОФВ₁ (объем форсированного выдоха за первую секунду) менее 50 % от его расчетного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20 % пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Кроме этого, для подтверждения клинической эффективности и безопасности препарата Тримбоу были проведены два исследования фазы IIIb.

Исследование TRISTAR представляло собой 26-недельное открытое исследование с активным контролем, в котором сравнивали препарат Тримбоу с экстемпоральной комбинацией с фиксированными дозами флутиказона фуроата/вилантерола (доставляемая доза 92/22 мкг ингаляционного порошка), 1 ингаляция 1 раз в сутки плюс тиотропий 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах 1 ингаляция 1 раз в сутки (1157 рандомизированных пациентов). Исследование TRIBUTE представляло собой 52-недельное исследование, в котором сравнивали препарат Тримбоу с комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония (доставляемая доза 85/43 мкг в твердых капсулах с порошком) по 1 ингаляции 1 раз в сутки (1532 рандомизированных пациента). Оба исследования были проведены на популяции пациентов с ХОБЛ, подобной той, что и в исследованиях TRILOGY и TRINITY.

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 23 % (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, p = 0,005). По сравнению с ингаляционным применением тиотропия препарат Тримбоу уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 20 % (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на пациента в год, p = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным применением тиотропия препарат Тримбоу уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострений) на 32 % (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на пациента в год, p = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу с экстемпоральной комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ и по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (p = 0,020) и 0,84 (р = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу и экстемпоральной комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (отношение рисков 1,06).

Влияние на легочную функцию

Влияние на ОФВ₁ на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз)

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с ингаляциями тиотропия препарат Тримбоу после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения - на 61 мл (p < 0,001).

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний препарат Тримбоу увеличил среднее значение ОФВ₁ перед приемом очередных доз через 52 недели лечения на 22 мл (p =0,018). Сопоставимые улучшения, хотя и не статистически значимые, наблюдались на 26 и 52 неделе лечения. Не наблюдалось каких-либо различий при сравнении препарата Тримбоу и экстемпоральной комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (различие в ОФВ₁ до приема очередных доз составляло 3 мл после 52 недель лечения).

Влияние на ОФВ₁ через 2 часа после приема очередных доз

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ препарат Тримбоу достоверно увеличивал ОФВ₁ через 2 часа после приема очередных доз на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (p <0,001).

Влияние на емкость вдоха

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу достоверно увеличивал емкость вдоха на 39 мл (p = 0,025) и на 60 мл (p = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата Тримбоу с экстемпоральной тройной комбинацией эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические результаты лечения

В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу после 26 недель лечения достоверно улучшал показатели, характеризующие одышку, определяемые по динамическому индексу одышки (ДИО) – фокальный показатель (на 1,71 единиц; р <0,001) по сравнению с исходными значениями, при этом скорректированные средние значения различий при сравнении с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (на 0,21 единицы; p = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных, полученных у пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ДИО (фокальный показатель больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом Тримбоу по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (у 57,4 % против 51,8 % пациентов; p = 0,027). ДИО определялся только в клиническом исследовании TRILOGY.

Препарат Тримбоу также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией БДП/ФФ и над тиотропием, а также над комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония в отношении улучшения качества жизни (определялось по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия - суммарный индекс). При сравнении препарата Тримбоу и экстемпоральной комбинации с фиксированными дозами флутиказона фуроата/вилантерола плюс тиотропий, различий не наблюдалось. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом Тримбоу, чем при применении комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ или чем при применении тиотропия.

Бронхиальная астма

Программа клинической разработки 3 фазы при бронхиальной астме включала два рандомизированных, двойных слепых исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели, одно из которых было проведено с препаратом Тримбоу со средней дозой беклометазона (БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг - исследование TRIMARAN) и другое - с препаратом Тримбоу с высокой дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг [препарат в Российской Федерации не зарегистрирован] - исследование TRIGGER).

Оба исследования были проведены у взрослых пациентов с клиническим диагнозом бронхиальной астмы, которая не контролировалась двойной терапией с использованием комбинации иГКС/β₂-адреномиметик длительного действия (БАДД) со средней дозой иГКС (исследование TRIMARAN) или с высокой дозой иГКС (исследование TRIGGER) (количество баллов по шкале ACQ-7 ≥1,5). В исследование включались только пациенты, перенесшие в течение предыдущего года, по крайней мере, одно обострение бронхиальной астмы, потребовавшее лечения системными глюкокортикостероидами, обращения в отделение оказания неотложной помощи или госпитализации.

В исследовании TRIMARAN проводилось сравнение препарата Тримбоу БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=579) с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=576). В исследовании TRIGGER проводилось сравнение препарата Тримбоу БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=573) с применением только одной фиксированной комбинации БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N = 576) или с добавлением к ней 2,5 мкг тиотропия 1 раз в сутки (N = 288) в качестве открытой группы с тройной терапией. Основная цель исследований состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство препаратов Тримбоу БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг или БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг (по 2 ингаляции 2 раза в сутки) над соответствующей двойной комбинацией с фиксированными дозами (со средними или высокими дозами иГКС/БАДД) в отношении комбинированных первичных конечных точек оценки эффективности (изменение ОФВ₁ перед приемом очередной дозы на 26 неделе по сравнению с его исходными значениями и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель).

Исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг и БДП/ФФ + 2,5 мкг тиотропия. Описательные результаты представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов, включенных в два основных исследования, составлял 54 года. Менее 20 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и примерно 60 % пациентов составляли женщины. Во время исследования около 16 % (исследование TRIMARAN) и 23 % (исследование TRIGGER) пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс.

Уменьшение количества обострений бронхиальной астмы

В исследовании TRIMARAN препарат Тримбоу БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг достоверно уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг (скорректированный относительный риск 0,846, 95 % ДИ [0,725; 0,987]). В исследовании TRIGGER препарат Тримбоу БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг также уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг, но этот эффект не достигал статистической достоверности (скорректированный относительный риск 0,880, 95 % ДИ [0,751; 1,030], p=0,11). Данные исследований TRIMARAN и TRIGGER свидетельствуют об увеличении времени до первого среднетяжелого/тяжелого обострения (вторичная конечная точка) в группе пациентов, принимавших тройную комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими соответствующую двухкомпонентную комбинацию.

Влияние на показатели функции легких

В обоих исследованиях на фоне применения препаратов Тримбоу БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг и БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг после 26 недель лечения отмечали улучшение показателей функции легких: ОФВ₁ до приема очередной дозы (первичная конечная точка), максимальный ОФВ₁ за период 0–3 ч после приема очередных доз и утреннюю пиковую скорость выдоха (ПСВ) (главные вторичные конечные точки) по сравнению с комбинациями с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг и 200 мкг/6 мкг, соответственно. Все улучшения были статистически достоверными (см. Таблицу 1).

Таблица 1 – Результаты первичных и вторичных конечных точек (показателей эффективности)

Комбинированные первичные конечные точки оценки эффективности (ОФВ₁ перед приемом очередной дозы к 26 неделе и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель) и главные вторичные конечные точки оценки эффективности (максимальный ОФВ₁ за период времени 0-3 ч после приема очередных доз на 26 неделе, утренняя ПСВ через 26 недель и частота тяжелых обострений [объединенный анализ исследований TRIMARAN и TRIGGER] за 52 недели лечения) были частью понижающей, закрытой подтверждающей стратегии тестирования, контролируемого таким образом по множественности.

Поскольку тест на превосходящую эффективность по одной из первичных конечных точек в исследовании TRIGGER не достиг статистической достоверности, результаты для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и частоты тяжелых обострений (объединенный анализ) имеют номинальные p-значения и представлены описательно.

Поскольку исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг с БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг плюс тиотропий 2,5 мкг, неясно, являются ли наблюдаемые различия реальными или случайными результатами.

н.п. = не применимо

н.д. = статистически недостоверно

¹ = комбинация с фиксированными дозами БДП + ФФ

² = группа открытой экстемпорально составленной комбинации

* = номинальные значения p (в связи с иерархическим тестированием все значения р были выражены номинальными значениями для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и запланированного анализа тяжелых обострений [данные, объединенные из исследований TRIMARAN и TRIGGER]).

Препарат Тримбоу показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Поддерживающее лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных глюкокортикостероидов и β₂-адреномиметиков длительного действия или комбинацией β₂-адреномиметиков длительного действия и антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений, см. раздел 5.1.).

Бронхиальная астма

Поддерживающее лечение бронхиальной астмы у взрослых пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются поддерживающей терапией комбинацией β₂-адреномиметиков длительного действия и средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов, у которых в течение предшествующего года было одно или несколько обострений бронхиальной астмы.

• Гиперчувствительность к действующим веществам (беклометазона дипропионату, гликопиррония бромиду, формотерола фумарату) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями при применении препарата Тримбоу у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были соответственно: дисфония (0,3 % и 1,5 %) и кандидоз полости рта (0,8 % и 0,3 %), которые обычно ассоциируются с применением ингаляционных ГКС; мышечные спазмы (0,4 % и 0,2 %), которые могут быть связаны с применением β₂-адреномиметика длительного действия; и сухость во рту (0,4 % и 0,5 %), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.

У пациентов с бронхиальной астмой нежелательные реакции с бóльшей частотой наблюдались в первые 3 месяца после начала терапии и становились менее частыми при долгосрочном применении (после 6 месяцев лечения).

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением беклометазона дипропионата/формотерола/гликопиррония, которые наблюдались во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата, а также нежелательные реакции, указанные для его отдельных компонентов, сгруппированные по системно-органным классам и с указанием частоты их встречаемости.

Частота НЯ определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частота встречаемости не может быть определена по имеющимся данным)

¹ Нежелательные реакции, указанные в инструкциях по применению, как минимум, одного из входящих в состав препарата активных веществ, но не наблюдавшиеся при клинических исследованиях, проведенных с препаратом Тримбоу.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с беклометазона дипропионатом: пневмония, грибковые инфекции полости рта, грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, дисфония, раздражение глотки, гипергликемия, психические расстройства, снижение концентрации кортизола в крови, затуманенность зрения.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с формотеролом: гипокалиемия, гипергликемия, тремор, ощущение сердцебиения, мышечные спазмы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления, снижение артериального давления, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с гликопирронием: глаукома, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, ощущение сердцебиения, сухость полости рта, кариес зубов, дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей.

Симптомы

Передозировка препаратом Тримбоу может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других β₂-адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы ингаляционных ГКС (см. раздел 4.4.).

Лечение

В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.