Темозоломид

Дозировка 140 мг: твердые желатиновые капсулы № "1", корпус и крышечка капсулы темно-голубого цвета.

Дозировка 180 мг: твердые желатиновые капсулы № "1", корпус капсулы голубого цвета, крышечка капсулы белого цвета.

Содержимое всех капсул - порошок от белого до светло-желтого с коричневым оттенком или светло-розового цвета.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темозоломид вместе с пищей вызывает снижение максимальной концентрации (Сmах) на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. После перорального приема препарата Темозоломид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0.8% что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и попадает в спинномозговую жидкость.

Объем распределения препарата (Va) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. Период полувыведения (T1/2) составляет примерно 1.8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол- карбоксамида гидрохлорида (АПК) темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому цитотоксические повреждения возникающие вследствие этого включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

• Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

• Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата а также к дакарбазину.
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);

Перечисленные ниже нежелательные явления отмеченные при приеме Темозоломида распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>=10%) часто (>=1% <10%) нечасто (>=0.1% <1%) редко (>=0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01 %).

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения нейтропения лимфопения; нечасто - панцитопения лейкопения анемия фебрильная нейтропения. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило как правило в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота рвота анорексия запор; часто - диарея боль в животе диспепсия извращение вкуса дисфагия стоматит сухость во рту; нечасто - метеоризм гастроэнтерит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль судороги; часто - сонливость/бессонница головокружение парестезии астения нарушение равновесия спутанность сознания ухудшение памяти расстройство речи тремор нейропатия беспокойство депрессия эмоциональная лабильность; нечасто - галлюцинации амнезия нарушение походки гиперестезия гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки кровоизлияния тромбоз глубоких вен; нечасто - ощущение сердцебиения артериальная гипертензия мозговое кровоизлияние эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы; часто - кашель одышка; нечасто - синусит бронхит. Со стороны мочеполовой системы: часто - частое мочеиспускание; нечасто импотенция дизурия аменорея меноррагия вагинальное кровотечение вагинит. Дерматологические реакции: очень часто - алопеция сыпь; часто - кожный зуд сухость кожи эритема дерматит петехии; нечасто - нарушение пигментации фотосенсибилизация повышенное потоотделение; очень редко - крапивница экзантема эритродермия многоформная эритема токсический эпидермальный некролиз синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия мышечная слабость миалгия; нечасто - боль в спине.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения диплопия сужение полей зрения; нечасто - боль в глазу сухость глаз снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха: часто - ухудшение слуха звон в ушах; нечасто - боль в ухе.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - кушингоид.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции включая анафилаксию.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипергликемия повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); нечасто - гипокалиемия повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела повышение температуры тела общее недомогание; нечасто - повышение массы тела ощущение жара (“приливы”) озноб гриппоподобный синдром; редко - присоединение оппортунистических инфекций включая пневмонию вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов включая лейкемию а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

При использовании препарата в дозах 500 мг/м2 750 мг/м2 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность которая отмечалась при приеме любой дозы но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней) в результате которой развились панцитопения пирексия полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней) в. числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения осложненное или не осложненное инфекцией в некоторых случаях длительное и выраженное с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.