Сутент

Капсулы — 1 капс. сунитиниба малат — 16,7 мг — 33,4 мг — 66,8 мг соответствует 12,5; 25 или 50 мг сунитиниба вспомогательные вещества: маннитол, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат во флаконах ПЭ по 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Капсула 12,5 мг: твердая желатиновая капсула с крышечкой и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе — «STN 12,5 mg». Капсула 25 мг: твердая желатиновая капсула с крышечкой коричневато-оранжевого цвета и основанием красно-коричневого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе — «STN 25 mg». Капсула 50 мг: твердая желатиновая капсула светлого коричневато-оранжевого цвета, на крышечке напечатано «Pfizer», а на корпусе — «STN 50 mg». Содержимое капсул: гранулы от желтого до оранжевого цвета.

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается. Время достижения Cmax (Tmax) составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба. Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы составляло 95 и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения (Vd/F) составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях. Метаболизируется CYP3A4, ферментом цитохрома Р450 с образованием основного активного метаболита, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC. Сунитиниб выводится в основном с калом (61%); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16% от введенной дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34-62 л/ч. Т1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14-му дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено. Возраст, вес, Cl креатинина, раса, пол или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (>80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRальфа и PDGFRбета), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1; VEGRF2 и VEGRF3); рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба. Сунитиниб ингибирует фосфорилирование многих РТК (PDGFRбета; VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и демонстрирует подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET, или KIT) in vitro и PDGFRбета- и VEGFR2-зависимый ангиогенез in vivo.

гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата; беременность и период кормления грудью; детский возраст (эффективность и безопасность применения Сутента® у детей не установлена). С осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у больных, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением Сутентом® , являются: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%) и гипертензия (0,4%). В 2% случаев у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой были описаны венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) — у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) — у 2 пациентов. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдались у 7 больных (3%). У 5 из 7 человек отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов — 1 или 2 степени. Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением Сутентом ®, отмеченными более чем у 20% пациентов, являлись усталость, такие желудочно-кишечные нарушения, как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также изменение цвета кожи, нарушение вкуса и анорексия. У пациентов с с`oлидными опухолями наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с терапией, были: усталость, гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести и повышение уровня липазы вплоть до 4 степени. Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях по крайней мере у >5% пациентов с с`oлидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота: очень часто — >=1/10, часто — >1/100 до <1/10; иногда — >1/1000 до <1/100; редко — >1/10000 до <1/1000; очень редко — <=1/10000. Со стороны органов кроветворения: очень часто или часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — лейкопения. Со стороны органов пищеварения: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота; очень часто или часто — анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто — боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда — панкреатит; редко — желудочно-кишечные перфорации. Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — изменение цвета кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; очень часто или часто — изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит. Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); иногда — сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка, редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэтов». Со стороны мочевыделительной системы: часто — хроматурия (изменение цвета мочи). Со стороны органов дыхания: очень часто или часто — носовое кровотечение; часто — одышка, гортанно-глоточные боли. Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона. Прочие: очень часто — астения/повышенная утомляемость; очень часто или часто — повышение уровня липазы в сыворотке крови; часто — слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, гипотиреоз, повышение уровней креатинфосфокиназы и амилазы в сыворотке крови; иногда — кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы сунитиниба малата с ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает Cmax и AUC0-oo комплекса сунитиниба и основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49 и 51%, соответственно. Применение Сутента® совместно с другими CYP3A4 ингибиторами (например ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема ингибиторов CYP3A4 с Сутентом® или выбирать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба, возможно, придется уменьшить. Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором CYP3A4, рифампином, понижает Cmax и AUC0-oo y здоровых добровольцев на 23 и 46% соответственно. Применение Сутента® совместно с другими CYP3A4 индукторами (например дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема индукторов CYP3A4 с Сутентом® или выбирать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба, возможно, придется увеличить.

Внутрь, не зависимо от приема пищи. Рекомендуемая доза Сутента® составляет 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 нед. Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день. В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента® может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг. Суточная доза должна быть не более 87,5, но не менее 25 мг. Применение у детей: эффективность и безопасность Сутента® у детей не установлена. Применение у пациентов пожилого возраста: корректировка дозы не требуется. Применение у больных с нарушением функции печени: при повышении уровней ACT и/или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз корректировка дозы не требуется. Применение у больных с нарушением функции почек: при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы, корректировка дозы не требуется.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. При необходимости рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.