Спрайсел

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой "BMS" на одной стороне и "524" на другой.

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба наблюдается через 0.5-3 часа после приема внутрь.

Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у пациентов составляет 5-6 часов. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях, связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14С]-дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выведение

Препарат выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения максимальной концентрации (Сmах) и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8%, соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печении снижение значений Сmах и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28%, соответственно. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFJβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.

Механизм действия

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе.

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ОЛЛ) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата. Беременность и период кормления грудью.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: печеночная недостаточность; одновременный прием антикоагулянтов и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов; удлинение интервала Q-T или риск его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного Q-T интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять Q-T интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов); наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 мг или 189 мг соответственно суточной дозе препарата Спрайсел© в 100 мг или 140 мг), одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

У большинства пациентов побочные явления были преходящими, лечение препаратом Спрайсел® было прекращено из-за побочных реакций у 12 % пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза , а также у 15 % пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16 % в фазе акселерации хронического миелолейкоза, у 15 % - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза, а также у 8 % пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000).

Инфекции и инвазии - Очень часто: инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые); Часто: пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы - Часто: фебрильная нейтропения, панцитопения; Редко: эритробластопения.

Со стороны иммунной системы - Нечасто: реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).

Нарушения метаболизма - Часто: анорексия, нарушения аппетита, гиперурикемия; Нечасто: гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы - Очень часто: головная боль; Часто: бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; Нечасто: беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия; Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва).

Со стороны органа зрения - Часто: зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния; Нечасто: конъюнктивит; Редко: нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия - Часто: шум в ушах; Нечасто: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - Очень часто: кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура); Часто: "приливы", повышение артериального давления, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение; Нечасто: удлинение интервала Q-T на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение артериального давления, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом); Редко: "легочное сердце", миокардит, острый коронарный синдром, "мраморность кожи".

Со стороны дыхательной системы - Очень часто: плевральный выпот, одышка, кашель; Часто: легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия; Нечасто: бронхиальная астма, бронхоспазм; Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы - Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боли в животе; Часто: воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запор, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, везикулярная сыпь на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит); Нечасто: дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит; Редко: желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей - Нечасто: холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки - Очень часто: кожная сыпь; Часто: зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); Нечасто: кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани - Очень часто: костно-мышечная боль; Часто: артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы; Нечасто: увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз миозит, тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы - Нечасто: почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: Нечасто: гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.

Прочие - Очень часто: задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отек языка, отек губ, отек конъюнктивы, повышенная утомляемость, повышение температуры тела; Часто: генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания; Нечасто: недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.

Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и связь их с применением препарата не доказана:

Со стороны сердечно-сосудистой системы - Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий; тромбоз/эмболия (в том числе - легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы - интерстициальные заболевания легких, легочная артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы - желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей - Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; Гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)).

Повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении препарата Спрайсел® у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, повышенная утомляемость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).

Передозировка препарата Спрайсел® зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.