Рапиклав

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с гравировкой «R 1» на одной стороне. На поперечном разрезе: ядро от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Bcасывание

Амоксициллин и клавулановая кислота быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после перорального приема. Абсорбция амоксициллина и клавулановой кислоты оптимальна в случае приема препарата в начале приема пищи.

Ниже показаны фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в исследованиях.

Основные фармакокинетические параметры

Доза (мг) - Сmах (мг/л) - Тmах (часы) - AUC (мг×ч/мл) - T1/2 (часы)

Амоксициллин - 875 - 11,64 - 1,5 - 53,52 - 1,36

Клавулановая кислота - 125 - 2,18 - 1,3 - 10,16 - 0,92

Сmах - максимальная концентрация в плазме крови.

Тmах - время достижения максимальной концентрации в плазме крови.

AUC - площадь под кривой зависимости «концентрация — время».

Т1/2 - период полувыведения.

При применении амоксициллина и клавулановой кислоты концентрации амоксициллина в плазме сходны с таковыми при пероральном приеме эквивалентных доз при монотерапии амоксициллином.

Распределение

При внутривенном введении амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в терапевтических концентрациях в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях; синовиальной и перитонсальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и 18 % амоксициллина.

В исследованиях на животных кумуляция амоксициллина и клавулановой кислоты не обнаружена.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Метаболизм

Около 10-25 % от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-З-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, желудочно-кишечным трактом и с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60 — 70 % амоксициллина и около 40 — 65 % клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после приема препарата. Одновременное выведение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота является ингибитором бета-лактамаз, структурно родственным пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных беталактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий. Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются:

Инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам В, С и D по классификации Ambler.

Изменения в пенициллин-связывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального средства к мишени. Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызывать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Фармакодинамические эффекты

Ниже приведена классификация микроорганизмов в соответствии с их чуыствительностью in vitro к комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы

Bacillis anthracis

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Nocardia asleroides

Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину) 1

Streptococcus agalactiae1,2

Streptococcus pyogenes1,2

Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)1,2

Staphylococcus saprophyticus (чувствительные к метициллину)

Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)

Грамположительные анаэробы:

Closlridium spp.

Peptococcus niger

Peptostreptococcus magnus

Peptostreptococcus micros

Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы:

Bordetella pertussis

Helicobacter pylori

Neisseria gonorrhoeae

Pasteurella multocida

Vibrio cholerae

Haemophi/us influenzae1

Moraxella catarrhalis1

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides fragilis

Bacteroides spp.

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Fusobaclerium nuclealum

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Прочие:

Borrelia burgdorferi

Leptospira icterohaemorrhagiae

Treponema pallidum

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

Грамотрицательные аэробы:

Escherichia coli1

Klebsiella pneumoniae1

Klebsiella oxytoca

Klebsiella spp.

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Proteus spp.

Salmonella spp.

Shigella spp.

Грамположительные аэробы:

Corynebacterium spp.

Streptococcus pneumoniae1,2

Enterococcus faecium

Стрептококки группы Viridans

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii

Enlerobacler spp.

Hafnia alvei

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Yersinia enterocolitica.

Прочие:

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia psittaci

Chlamydia spp.

Coxiella burnetti

Mycoplasma spp.

1 - для данных бактерий была продемонстрирована клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

2 - штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета- лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Препарат показан для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

• Инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции ЛОР-органов), например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* и Streptococcus pyogenes.
• Инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pnemoniae, Haemophilus influenzae* и Moraxella catarrhalis*.
• Инфекции мочеполового тракта, например цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae* (преимущественно Escherichia coli*), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus, а также гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae*.
• Инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Slaphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides*.
• Инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Slaphylococcus aureus*; в этом случае может потребоваться более длительная терапия.
• Одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом.
• Другие смешанные инфекции (например, септический аборт, послеродовой сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии.

* - отдельные представители указанного рода микроорганизмов продуцируют бета-лактамазу, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует осуществлять сбор микробиологических образцов и проводить анализ на бактериологическую чувствительность.

• Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе;
• тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, карбапенемы, монобакгамы) в анамнезе;
• предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе;
• детский возраст до 12 лет или масса тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы);
• нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

С осторожностью:

Препарат Рапиклав® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их встречаемости.

Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Частота неизвестна: избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), обратимая тромбоцитопения.

Очень редко: обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головокружение, головная боль.

Очень редко: судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении высоких доз препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Взрослые:

Очень часто: диарея

Часто: тошнота, рвота.

Дети:

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Все группы пациентов: тошнота наиболее часто возникала при применении высоких доз препарата. Если после начала приема препарата наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, они могут быть устранены, если принимать препарат Рапиклав® в начале приема пищи.

Нечасто: нарушение пищеварения.

Очень редко: антибиотико-ассоциированный колит (в т.ч. псевдомембранозный и геморрагический), гастрит, стоматит, черный «волосатый» язык.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: умеренное повышение активности аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы (АСТ и/или АЛТ).

Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию беталактамными антибиотиками, однако клиническая значимость ее неизвестна.

Очень редко: гепатит и холестатическая желтуха (данные реакции наблюдаются у пациентов, получающих терапию другими антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами), увеличение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались главным образом у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей. Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель по завершении терапии. Нежелательные реакции как правило обратимы. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях поступали сообщения о легальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, одновременно получающие потенциально гепатотоксичные препараты.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Редко: многоформная эритема.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: интерстициальный нефрит, кристаллурия (см. раздел «Передозировка»), гематурия.

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения водно-электролитного баланса.

Наблюдалась амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводившая к развитию почечной недостаточности.

Могут наблюдаться судороги у пациентов с нарушением функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.

Лечение

При возникновении симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта применяют симптоматическую терапию, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Результаты проспективного исследования с участием 51 ребенка в токсикологическом центре показали, что передозировка амоксициллина в дозе менее чем 250 мг/кг не приводит к значимым клиническим симптомам и не требует промывания желудка.