Рамиприл-Акрихин

Круглые таблетки плоскоцилиндрической формы, с фаской, таблетки с дозировкой 10 мг имеют риску. Таблетки с дозировками 1,25 мг и 2,5 мг от светло-желтого до желтого цве-та, допускаются вкрапления. Таблетки с дозировками 5 мг и 10 мг от светло-розового с коричневатым оттенком до розового цвета, допускаются вкрапления.

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60 %). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболиз-му/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит – рамиприлат, активность которого в от-ношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологиче-ской активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопипе-разиновой кислоты.

Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28 % (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита – рамиприлата – после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации (Cmax) рами-прила и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выве-дения с периодом полувыведения (T½) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T½ рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T½ рамиприла-та, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на про-должительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата дости-гается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффек-тивный» T½ в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73 %, а для

рамиприлата – 56 %.

После внутривенного (в/в) введения объем распределения рамиприла и рамиприлата

составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39 % ра-диоактивности выводится через кишечник и около 60 % – почками. После в/в введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата, около 70 % дозы обнаруживается в моче в виде рами-прилата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 % и 30 %, соответ-ственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и кишечником в течение первых 24 часов после приема.

Приблизительно 80-90 % метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как ра-миприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопипе-разин составляют приблизительно 10-20 % от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла – приблизительно 2 %.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин, выведе-ние рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель

лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накоп-ления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетичекой кривой «концентрация-время» (AUC).

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла – рамиприлат – является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ:

кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипеп-тидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангио-тензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, кото-рый обладает сосудорасширяющим действием.

Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и

происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калли-креин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и

увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NО) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное дей-ствие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к по-вышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности «сухого» кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя», без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокра-щений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление

сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный

эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регуляр-ного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессиро-вание гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличе-ние сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении

гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или

недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбумину-рии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирую-щие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия,

артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), сниже-ние концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведе-нии процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование хро-нической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27 %), риск внезапной смерти (на 30 %), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYHA)/peзистентной к терапии (на 23 %),

вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности

(на 26 %).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с арте-риальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

• Артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензив-ными препаратами, например, диуретиками и блокаторами "медленных" кальциевых каналов);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками);
• диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выра-женные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией;
• снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:

– у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;

– у пациентов с инсультом в анамнезе;

– у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;

– у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным факто-ром риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазмен-ных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);

• сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда.

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или любому другому из компонентов препарата;
• ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе – риск быстрого развития ангионевротического отека;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
• одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с са-харным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан (высокий риск развития ангионевротического отека);
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверх-ности тела –опыт клинического применения недостаточен).
• гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
• беременность/период грудного вскармливания;
• нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами (ГКС), нестеро-идными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
• возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует);
• гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из по-лиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактических реакций);
• аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорб-ция (препарат содержит лактозу).

Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:

• тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);
• нестабильная стенокардия;
• жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма сердца;
• «легочное» сердце.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), не часто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000), очень редко (≥ 1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту воз-никновения не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – эозинофилия;

редко – лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз; уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения;

частота неизвестна – угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемоли-тическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна – анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибирова-нии АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

частота неизвестна – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто — повышение содержания калия в крови;

нечасто – анорексия, снижение аппетита;

частота неизвестна – снижение содержания натрия в крови.

Нарушения психики:

нечасто – подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость;

редко – спутанность сознания;

частота неизвестна – нарушение внимания.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто – головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове);

нечасто – вертиго, парестезия, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности);

редко – тремор, нарушение равновесия;

частота неизвестна – ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и прехо-дящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, ощу-щение жжения, паросмия (нарушение восприятия запахов).

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто – нарушения зрения, включая нечеткость зрительного восприятия;

редко – конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

редко – нарушения слуха, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто – ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта

миокарда, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Нарушения со стороны сосудов:

часто – артериальная гипотензия, нарушение ортостатической регуляции сосудистого

тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния;

нечасто – «приливы» крови к коже лица;

редко –стеноз сосудов, гипоперфузия (усиление нарушения кровообращения на фоне

стеноза сосудов), васкулит;

частота неизвестна – синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – «сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении «лежа»), бронхит,

синусит, одышка;

нечасто – бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – воспалительные реакции в желудке и кишечнике, нарушения пищеварения, ощу-щение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;

нечасто – панкреатит, в том числе и с летальным исходом (случаи панкреатита с леталь-ным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение

активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхних отделах живота, в т.ч. связанные с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта;

редко – глоссит;

частота неизвестна – афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации конъюгиро-ванного билирубина в плазме крови;

редко – холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения;

частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатический или цитоли-тический гепатит (крайне редко с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – кожная сыпь, в частности, макулопапулезная;

нечасто – ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может

вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение);

редко – эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;

очень редко – реакции фотосенсибилизации;

частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазо-подобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энан-тема, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – мышечные судороги, миалгия;

нечасто – артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто – нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточно-сти, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеину-рии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

нечасто – эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо;

частота неизвестна – гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто – боль в груди, чувство усталости;

нечасто – повышение температуры тела;

редко – астения (слабость).

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного сниже-ния АД, шока; брадикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недоста-точность, ступор.

Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфат (по возможности в течение первых 30 минут). В случае выраженного снижения АД к терапии по восполне-нию объема циркулирующей крови и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, до-памин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потре-боваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необхо-димо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Отсут-ствует опыт применения форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата из организма при передозировке препарата.