Плаксат

Белая или почти белая, спрессованная или пористая масса или кусочки.

Всасывание

Фармакокинетика отдельных активных производных не определена. Ниже приведены фармакокинетические показатели для ультрафильтрованной платины, представляющей собой смесь всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м поверхности тела каждые 3 недели в течение 1-5 циклов или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели в течение 1-3 циклов.

Обобщенные результаты фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате после нескольких введений оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые две недели или в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые три недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены на 3-ем цикле (85 мг/м2) или на 5-ом цикле (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss, CL были определены на 1-ом цикле.

Определение показателей конечной концентрации Сmах, AUC, AUC0-48, Vss и CL выполнено некомпартментным анализом.

Определение показателей t1/2α, t1/2β, t1/2γ выполнено компартментным анализом (комбинация циклов 1-3).

Распределение

В конце 2-часового введения оксалиплатина 15% платины находятся в системном кровотоке, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся через почки. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови.

При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела и каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП) не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии.

Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей обычно небольшая.

Метаболизм

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Не выявлено признаков цитохром Р450-опосредованного метаболизма ДАЦГ кольца. В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется, и после окончания 2-часовой инфузии препарата неизменный оксалиплатин не определяется в УФП. В системном кровообращении были индентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины.

Выведение

Производные платины выводятся в основном через почки, преимущественно в течение первых 48 часов после введения препарата. К 5-му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и < 3% - в кале.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина было изучено у пациентов с различными степенями почечной недостаточности.

Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 в контрольной группе пациентам с нормальной функцией почек (CLcr (клиренс креатинина) > 80 мл/мин, n=12) и пациентам с легкой (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, n=13) и средней (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, n=l 1) степенями нарушения функции почек, а также в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (CLcr < 30 мл/мин, n=5). Медиана количества циклов терапии составила 9, 4, 6 и 3, соответственно, и данные по фармакокинетике на фоне 1 цикла терапии были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов, соответственно.

Было отмечено увеличение AUC платины, AUC/доза в УФП и снижение общего и почечного CL и Vss с увеличением степени выраженности нарушения функции почек, в особенности в небольшой группе пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек: точечная оценка (90% ДИ (доверительный интервал)) оцененных средних отношений в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила: 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степеней нарушения функции почек, соответственно.

Выведение оксалиплатина значимо коррелировало с клиренсом креатинина. Общий клиренс платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), a Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, соответственно.

Общий клиренс платины в УФП был, таким образом, снижен на 26% в случае легкой, на 57% в случае умеренной и на 79% в случае тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией, соответственно.

Почечный клиренс платины в УФП был снижен у пациентов с почечной недостаточностью на 30% в случае легкой, на 65% в случае средней и на 84% в случае тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией.

Наблюдалось увеличение t1/2β, платины в УФП при нарастании степени нарушения функции почек, в основном в группе тяжелой степени почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, эти данные представляют интерес, их необходимо учитывать при назначении оксалиплатина данной группе пациентов.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ).

Оксалиплатин представлен единственным энантиомером - цис-[оксалато(транс-1-1,2-ДАЦГ)платина].Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксического действия in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модель колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных устойчивых к цисплатину культурах клеток.

В комбинации с фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Механизм действия

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

• Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);
• рак яичников (в качестве терапии 2-й линии).

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины;
• миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT; при одновременном применении с препаратами, которые могут вызывать развитие рабдомиолиза.

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто - Повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто - Гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто - Инфекции; Часто - Инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто - Сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5% пациентов), когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с < 3% пациентов).

Часто - Фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко - Иммуно-аллергические тромбоцитопения и гемолитическая анемия; Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто - Тошнота, диарея, рвота, запор; Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек); Боли в животе; Часто - Диспепсия; Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; Желудочно-кишечное кровотечение; Кровотечение из прямой кишки; Редко - Колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile; Панкреатит.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила.

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей

Очень редко - Синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто - Острые нейросенсорные проявления; Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия; Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); Головная боль; Часто - Головокружение; Менингизм; Редко - Дизартрия; Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов; Симптом Лермитта; Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%-95% пациентов).

Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения. Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Нарушения психики

Часто - Депрессия; Бессонница; Нечасто - Нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто - Боль в спине; Часто - Артралгия; Боль в костях.

В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто - Одышка; Кашель; Часто - Икота; Легочная эмболия; Редко - Острое интерстициальное поражение легких, иногда с летальным исходом; легочный фиброз.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто - Носовое кровотечение; Часто - "Приливы"; Тромбоз глубоких вен; Тромбоэмболия; Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - Гематурия; Дизурия; Очень редко - Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - Поражение кожи; Часто - Алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии); Эритематозная сыпь; Ладонно-подошвенная эритродизестезия; Повышенная потливость; Изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко - Преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто - Ототоксичность; Редко - Глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто - Аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит; Часто - Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто - Повышенная утомляемость; Лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; Астения; Реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гипертермию, отек и тромбоз.

Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто - Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна - Септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна - Гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна - Судороги.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна - Удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна - Ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна - Ишемия кишечника (включая летальные исходы); Язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна - Рабдомиолиз (включая летальные исходы).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации касающейся безопасности применения бевацизумаба.

Симптомы

При передозировке усиливаются дозозависимые побочные эффекты. Аллергические реакции, описанные в разделе Побочное действие, не зависят от дозы препарата Плаксат.

Лечение

Антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.