Навельбин

Капсулы 20 мг:

Мягкие желатиновые капсулы (овальные, размер 3), правильной формы, с гладким контуром, без трещин и протечек, непрозрачные, с блестящей, однородно окрашенной поверхностью, светло-коричневого цвета, с яркой отпечатанной надписью "N20" красного цвета. Содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Капсулы 30 мг:

Мягкие желатиновые капсулы (продолговатые, размер 4), правильной формы, с гладким контуром, без трещин и протечек, непрозрачные, с блестящей, однородно окрашенной поверхностью, розового цвета, с яркой отпечатанной надписью "N30’' красного цвета. Содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Абсорбция

После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальное время всасывания Тmах находится в диапазоне от 1,5 до 3 часов с пиком концентрации в крови (Сmах) около 130 иг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания винорелбина.

Прием препарата внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2 соответственно.

Концентрация винорелбина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе при применении в дозах до 100 мг/м2.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).

Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях. Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови.

Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Почками выводится менее 5% дозы, в основном в виде исходного вещества.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Навельбин капсулы при применении у пациентов данной группы.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменялась после применения в дозе 60 мг/м2 в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью начальной степени (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз) и в дозе 50 мг/м2 в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5-3 раза независимо от активности трансаминаз).

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась. Препарат Навельбин капсулы не рекомендуется применять у пациентов данной группы.

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Тем не менее, учитывая возможные сопутствующие заболевания у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Навельбин у пациентов данной группы.

Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза.

Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки.

Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

• Немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы.

• Гиперчувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка, а также к любому из компонентов препарата;
• заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в желудочно-кишечном тракте;
• значимая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
• исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;
• исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;
• инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• потребность в продолжительной оксигенотерапии;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• совместное применение с вакциной против желтой лихорадки.

С осторожностью:

Применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности средней степени тяжести.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы. Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия".

Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и в пострегистрационный период являлись "нарушения со стороны крови и лимфатической системы", "нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта" и "общие расстройства и нарушения в месте введения".

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:

• Очень часто ≥1/10
• Часто ≥1/100, <1/10
• Нечасто ≥1/1 000, <1/100
• Редко ≥1/10 000, <1/1 000
• Очень редко <1/10 000
• Частота неизвестна - Единичные пострегистрационные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

• Очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции без нейтропении, различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей).
• Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, являющиеся результатом миелосупрессии и/или иммуносупрессии (нейтропенические инфекции) обычно обратимые при соответствующем лечении; инфекции, ассоциированные с нейтропенией.
• Частота неизвестна: нейтропенический сепсис, осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом), тяжелый сепсис (в некоторых случаях может сопровождаться развитием недостаточности других органов), септицемия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Очень часто: миелосупрессия, приводящая к нейтропении (обратимый и дозозависимый токсический эффект); лейкопения; анемия; тромбоцитопения 1-2 степени.
• Часто: нейтропения, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С, фебрильная нейтропения.
• Частота неизвестна: тромбоцитопения 3-4 степени, панцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

• Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• Очень часто: анорексия.
• Частота неизвестна: тяжелая гипонатриемия.

Нарушения психики:

• Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

• Очень часто: нейросенсорные нарушения, в основном ограниченные снижением сухожильных рефлексов, в редких случаях в значительной степени.
• Часто: нейромоторные расстройства; головная боль; головокружение; нарушение вкусового восприятия.
• Нечасто: атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• Часто: нарушения зрения.

Нарушения со стороны сердца:

• Нечасто: сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.
• Частота неизвестна: инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушения со стороны сосудов:

• Часто: повышение артериального давления; снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Часто: одышка; кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Очень часто: тошнота; рвота; диарея; стоматит; боль в животе; запор; желудочные нарушения.
• Часто: эзофагит; дисфагия.
• Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (в исключительных случаях - с летальным исходом). Применение препарата Навельбин капсулы может быть продолжено только после восстановления нормальной моторики кишечника.
• Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Часто: нарушения функции печени.
• Частота неизвестна: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Очень часто: алопеция (обычно умеренной степени).
• Часто: кожные реакции.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

• Часто: артралгия, включая боль в височно-нижнечелюстном суставе; миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• Часто: дизурия; другие симптомы нарушения функции мочеполовой системы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• Очень часто: слабость, общее недомогание; лихорадка.
• Часто: боль, включая боль в области опухоли; озноб.

Лабораторные и инструментальные данные:

• Очень часто: снижение массы тела.
• Часто: увеличение массы тела.

При применении препарата Навельбин в форме для внутривенного введения (концентрат для приготовления раствора для инфузий) сообщалось о следующих дополнительных нежелательных реакциях: системные аллергические реакции, выраженная парестезия, слабость в ногах, ощущение "приливов" крови, похолодание конечностей, выраженная артериальная гипотензия, коллапс, стенокардия, бронхоспазм, интерстициальная легочная болезнь, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Симптомы

Подавление функции костного мозга, иногда в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушениями функции печени.

Неотложная помощь

Госпитализация и тщательное мониторирование функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие терапевтические меры: переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.

Антидот

Специфический антидот неизвестен.