Лозартан-Н Канон

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе - почти белого цвета.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь абсорбция и биодоступпость гидрохлоротиазида составляют около 70%. При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация (Сmах) достигается через 1,5-4 часа и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида Сmах достигается через 2-5 часов и составляет 142 нг/мл. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Распределение

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови - 60-80%. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко. Т1/2 составляет 5-15 ч.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и при этом подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Сmах лозартана и его активного метаболита достигается в сыворотке крови приблизительно через 1 час и через 3-4 часа после приема внутрь, соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана, введенного внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом 14С лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно 2 и 6-9 часов, соответственно. При режиме дозирования препарата но 100 мг один раз в сутки не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчыо и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом 14С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом 14С лозартана примерно 43-54 радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Пол

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие тем не менее не имеет клинической значимости.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек

Плазменные концентрации лозаргана у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении площади под кривой "концентрация-время" (AUC) у пациентов с нормальной функцией ночек AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции ночек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Лозартан-Н Канон - комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертеизивпыми свойствами; антигипертензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное артериальное давление (АД).

Диуретический эффект развивается в течение 2 часов, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается в среднем от 6 до 12 часов. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Лозартан высокоэффективный при приеме внутрь селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается, и не блокирует рецепторы других-гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы (ССС). Кроме того, лозартан не ингибирует аигиотепзиппревращающий фермент (АПФ), отвечающий за разрушение брадикинипа. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, включая брадикинин-опосредованные эффекты и развитие периферических отеков (лозартан - 1,7%, плацебо - 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), концентрацию в крови норэпинсфрина и альдостероиа, артериальное давление (АД), давление в "малом" кругу кровообращения; уменьшает постиагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСП).

При приеме лозартана внутрь увеличивается плазменная активность ренина (ПАР), что приводит к увеличению содержания ангиотензина II в плазме крови. После однократного приема антигипертензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 часов, затем в течение 24 часов постепенно снижается. В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако, после замены лозартана активность ренина плазмы крови и уровень ангиотензина II через 3 суток снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

И лозартан, и его активный метаболит имеют более высокий аффинитет к рецепторам типа АТ1, чем к рецепторам типа АТ2. Активный метаболит является в 10-40 раз более активным, чем лозартан.

• Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• Повышенная чувствительность к производным сульфонамида;
• Анурия;
• Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью), холестаз;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Рефрактерная гипокалиемия, гиперкалиемия;
• Трудноконтролируемый сахарный диабет;
• Болезнь Аддисона;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью: Пациентам с нарушениями водно-электролитного баланса крови, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия).

Пациентам с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин); печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; ишемической болезнью сердца; сердечной недостаточностью с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярными заболеваниями; аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; сахарным диабетом, гиперкальциемией; с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе, системной красной волчанке); гиповолемии (в том числе на фоне применения высоких доз диуретиков); а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); острый приступ миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы; ангионевротический отек в анамнезе; симптоматическое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, подагра; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; применение у пациентов негроидной расы; прогрессирующие заболевания печени; гиперкалиемия; одновременное применение с сердечными гликозидами; сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью; пациенты в возрасте старше 75 лет; первичный гиперальдостеронизм.

Немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

В клинических исследованиях с комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

При постмаркетинговом применении гидрохлоротиазида + лозартана наблюдались следующие нежелательные явления:

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко: гиперкалиемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз. Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Гидрохлоротиазид

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции;

Очень редко: крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эритродермия, обратимые пемфигоидные реакции, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек гортани, глотки, языка, лица, губ, слизистых оболочек (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны обмена веществ и литания

Нечасто: потеря аппетита, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (в частности гипокалиемия и гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремия, а также гиперкальциемия). Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестироваться;

Очень редко: метаболический алкалоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, бессонница.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: снижение продукции слезной жидкости, нарушение зрения;

Очень редко: конъюнктивит;

Частота неизвестна: острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: некротизирующий васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: сиаладенит, раздражение слизистой оболочки желудочное кишечного тракта, тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобпый синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: судороги мышц.

Нарушения со стороны почек и моче выводящих путей

Нечасто: глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: повышение температуры тела.

Лозартан

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, подагра.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, бессонница;

Нечасто: беспокойство, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок, тревога, тревожные расстройства, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, сонливость, расстройство сна, ухудшение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушение зрения, ощущение сухости и жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: заложенность носа, кашель, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия, синусит, фарингит);

Нечасто: фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, ринит, носовое кровотечение, дискомфорт в глоточной области.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея, диспептические явления, боль в животе;

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: судороги, миалгии, боль в спине, боль в ногах;

Нечасто: артралгия, боль в руках, боль в плече, боль в колене, артриты, фибромиалгия, мышечная слабость, припухлость суставов, костно-мышечная боль.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, боль в груди, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные события, инфаркт миокарда, васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, ослабление либидо, импотенция.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сухость кожи, эритема, "приливы" крови к коже лица, фотосенсибилизация, кожный зуд, кожная сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения, повышенная утомляемость;

Нечасто: отек лица, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: гиперкалиемия, снижение гематокрита и гемоглобина;

Нечасто: повышение концентрации мочевины и креатинина;

Очень редко: повышение активности "печеночных" трансамипаз.

Гидрохлоротиазад

Симптомы: наиболее частые симптомы являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лозартан

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат принят недавно, следует промыть желудок; при необходимости проводят коррекцию водно-электролитных нарушений. Лозартан и его активный метаболит не удаляются при помощи гемодиализа. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.