Холоксан

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакокинетика ифосфамида у человека носит дозозависимый характер.

Всасывание и распределение

Через несколько минут после внутривенного введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0,5-0,8 л/кг.

Неизмененный ифосфамид может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена. Учитывая структурное сходство ифосфамида с циклофосфамидом, другим цитотоксическим препаратом группы оксазафосфоринов, для которого был доказан тератогенный эффект, можно предположить, что ифосфамид способен проникать через плаценту и экскретироваться в грудное молоко.

Метаболизм

Активное вещество - ифосфамид - представляет собой пролекарство (неактивную транспортную форму). После внутривенного введения ифосфамид преобразуется микросомальными оксидазами печени в фармакологически активный метаболит 4- гидроксиифосфамид. У пациентов с нарушениями функции печени активация ифосфамида может быть замедлена и даже снижена.

Выведение

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4-8 ч. При однократном введении около 80 % дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Пожилые пациенты

Клинические исследования с участием пациентов в возрасте от 40 до 71 года демонстрируют, что период полувыведения ифосфамида увеличивается в зависимости от возраста, что позволяет предположить увеличение объема распределения ифосфамида с возрастом. Значительных изменений скорости выведения ифосфамида почками или иным путем не выявлялось.

Ифосфамид - алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производное оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.

Злокачественные опухоли яичка; Рак яичников; Рак шейки матки; Рак молочной железы; Рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный); Саркомы мягких тканей, включая остеосаркому и рабдомиосаркому; Саркома Юинга; Рак поджелудочной железы; Неходжкинские лимфомы; Лимфогранулематоз.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; Обструкция мочевыводящих путей; Тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); Воспаление мочевого пузыря (цистит); Острые инфекционные заболевания; Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевыводящих путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии в общей дозе от 4 до 12 г/м2 на курс, критериями для ограничения дозы являются такие токсические эффекты как миелосупрессия и уротоксичность. Применение месны в качестве уропротектора, а также интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморрагическим циститом. Другие значимые побочные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС.

Побочные реакции, встречавшиеся при применении ифосфамида в ходе проведения клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100;<1/10); нечасто (≥1/1000;<1/100); редко (≥1/10 000;<1/1000): очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции*; нечасто - пневмония; частота неизвестна - сепсис (септический шок)**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - вторичные опухоли**, карцинома мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз** (острый миелоидный лейкоз**, острый промиелоидный лейкоз**), острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна - лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечно-клеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование сопутствующих злокачественных новообразований.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия **, лейкопения1, нейтропения, тромбоцитопения2, анемия3; частота неизвестна - гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная аплазия костного мозга, дессиминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитический уремический синдром, гемолитическая анемия, неонатальная анемия, метгемоглобинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; очень редко - шок; частота неизвестна - отек Квинке**, анафилактические реакции, иммуносупрессия, крапивница.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, метаболический ацидоз; редко - гипонатриемия, задержка жидкости; очень редко - гипокалиемия; частота неизвестна - синдром распада опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, тревожность, спутанность сознания; частота неизвестна - панические атаки, кататония, мания, паранойя, бред, делирий, брадифрения, мутизм, изменение психического статуса, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - ЦНС-токсичность4,5, энцефалопатия, вялость; нечасто - сонливость, периферическая нейропатия, забывчивость, головокружение; редко - мозжечковый синдром, судороги**; очень редко - кома, полинейропатия; частота неизвестна - дизартрия, эпилептический статус, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, астериксис (печеночный тремор), апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезии, невралгия, нарушение движений, нарушение походки, недержание кала.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения; частота неизвестна - "размытое" зрение, конъюнктивит, раздражение глаз.

Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота, тугоухость, системное головокружение, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - кардиотоксичность6**, желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия. сердечная недостаточность**; частота неизвестна - фибрилляция желудочков**, желудочковая тахикардия**, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременная деполяризация предсердий, брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда**, кардиогенный шок**, блокада левой/правой ножки пучка Гиса, экссудативный перикардит, миокардиальное кровоизлияние, стенокардия, нарушение функции левого желудочка, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, депрессия миокарда, учащенное сердцебиение, снижение фракции выброса’*, изменения на электрокардиограмме (изменение сегмента ST, инверсия зубца Т. изменение комплекса QRS).

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гипотензия7, риск кровотечений; очень редко - флебиты8; частота неизвестна - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен, синдром повышенной проницаемости капилляров, васкулит, гипертензия, приливы крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной кзетки и средостения: очень редко - интерстициальный фиброз легких**, интерстициальный пневмонит, отек легких**; частота неизвестна - дыхательная недостаточность**, острый респираторный дистресс-синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмония**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит, обстипация; очень редко - панкреатит; частота неизвестна - воспаление слепой кишки, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление слизистой оболочки, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто - гепатотоксичность9 **, печеночная недостаточность; частота неизвестна - фульминантный гепатит**, веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - дерматит, папулезная сыпь; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона. ладонно-подошвенная эритродизестезия, местная воспалительная реакция в ранее облученной области, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, потливость, поражение ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - остеомаляция, рахит; частота неизвестна - рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - геморрагический цистит10, гематурия (на фоне и без применения месны), макрогематурия (без применения месны), нарушение функции почек11, структурные повреждения почек12; часто - макрогематурия (на фоне применения месны), нефропатия, тубулярная дисфункция; нечасто - недержание мочи; редко - нарушение гломерулярной фильтрации, тубулярный ацидоз, протеинурия; очень редко - синдром де Тони-Дебре-Фанкони; частота неизвестна - тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, острая почечная недостаточность **, хроническая почечная недостаточность**.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко - азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - бесплодие, преждевременная менопауза, расстройство овуляции, повышение уровня гонадотропина в крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гипераминоацидурия; частота неизвестна - задержка развития плода.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: очень редко - усиление реакции на лучевую терапию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - нейтропеническая лихорадка13, слабость; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория, полиорганная недостаточность**, общее физическое истощение, реакции в месте инъекции/инфузии****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, гипертермия, озноб.

*включая реактивацию скрытых инфекций, таких как вирусный гепатит, пневмоцистная пневмония. опоясывающий герпес, стронгилоидоз, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия и другие вирусные и грибковые инфекции

**включая случаи с летальным исходом

***миелосупрессия. выраженная недостаточностью костного мозга

****включая отечность, воспаление, боль, покраснение, болезненную чувствительность и зуд

1 Сообщались следующие симптомы лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения. лимфопения и панцитопения.

2 Тромбоцитопения может осложняться развитием кровотечения. Сообщалось о развитии кровотечений с летальным исходом.

3 Включает случаи анемии и снижения гемоглобина/гематокрита.

4 Поступали сообщения об энцефалопатии с развитием комы и летальным исходом.

5 ЦНС-токсичность проявлялась следующими симптомами: измененным поведением. аффективной лабильностью, агрессией, возбуждением, тревожностью, афазией, астенией, атаксией, мозжечковым синдромом, недостаточностью церебральной функции, когнитивными расстройствами, комой, спутанностью сознания, дисфункцией черепно-мозговых нервов, депрессивным состоянием сознания, депрессией, дезориентацией, головокружением, отклонением показателей электроэнцефалографии, энцефалопатией, уплощенным аффектом, галлюцинациями, головной болью, нарушением мышления, вялостью, ухудшением памяти, изменением настроения, двигательными расстройствами, мышечными спазмами, миоклонусом, прогрессирующей потерей стволовых рефлексов, психотическими реакциями, беспокойством, сонливостью, тремором, недержанием мочи.

6 Кардиотоксичность проявлялась застойной сердечной недостаточностью, тахикардией, отеком легких.

7 Сообщалось о гипотензии, приводящей к шоку и летальному исходу.

8 Включает случаи, сообщенные как флебит и раздражение стенок вены.

9 Гепатотоксичность проявлялась повышением активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы) и повышением концентрации билирубина, желтухой и печеночно-почечным синдромом.

10 Частота геморрагического цистита оценивалась по частоте гематурии. Симптомы включали дизурию и поллакиурию.

11 Нарушение функции почек проявлялось почечной недостаточностью (в том числе, острой почечной недостаточностью, необратимой почечной недостаточностью; зарегистрированы летальные исходы), повышением концентрации креатинина в сыворотке, повышением концентрации азота мочевины крови, снижением клиренса креатинина, метаболическим ацидозом, анурией, олигурией, глюкозурией, гипонатриемией, уремией, повышением клиренса креатинина.

12 Повреждение структуры почек проявлялось в виде острого тубулярного некроза, повреждения почечной паренхимы, ферментурии, цилиндрурии, протеинурии.

13 При оценке частоты нейтропенической лихорадки учитывали случаи гранулоцитопенической лихорадки.

Класс-специфические реакции:

Следующие реакции были зарегистрированы для циклофосфамида - другого цитотоксического препарата группы оксазафосфорина:

• рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря, некроз мочевого пузыря, фиброз мочевого пузыря, контрактура мочевого пузыря, геморрагический пиелит, геморрагический уретрит, язвенный цистит;
• внутриутробная гибель плода, нарушение развития плода, фетотоксичность (включая миелосупрессию и гастроэнтерит), преждевременные роды, атрофия яичек и олигоменорея.

Для ифосфамида не существует специфического антидота. Ифосфамид и его метаболиты могут быть удалены с помощью диализа. При суицидальной или непреднамеренной передозировке, либо интоксикации следует проводить экстренный гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такой как ЦНС-токсичность, а также нефротоксичности, миелосупрессии и воспаления слизистых оболочек. В случае передозировки необходимо внимательно следить за состоянием пациента в связи с возможным развитием токсичности.

Миелосупрессия проявляется, в основном, лейкопенией. Тяжесть и длительность миелосупрессии зависит от степени передозировки. Требуется регулярный контроль картины крови, а также тщательный мониторинг состояния пациента.

Если в результате передозировки ифосфамида развилась нейтропения, необходимо осуществлять профилактику инфекций.

В случае развития тромбоцитопении, необходимо обеспечить восполнение тромбоцитов в соответствии с потребностью. Возможно развитие тяжелого геморрагического цистита, если его профилактика не проводилась вообще или была недостаточной.

При развитии энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида, можно рассмотреть возможность применения метиленового синего.

Для лечения передозировки следует применять поддерживающую терапию, направленную на своевременную профилактику и лечение смешанной инфекции, миелосупрессии или других возможных проявлений токсичности.

Для профилактики цистита и снижения уротоксических эффектов показано применение месны.