Фарестон

Таблетки дозировкой 20 мг: белые или почти белые круглые, плоские со скошенными краями, с кодом ТО20 на одной стороне.

Таблетки дозировкой 60 мг: белые или почти белые круглые, плоские со скошенными краями, с кодом ТО60 на одной стороне.

Всасывание

Торемифен быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в сыворотке крови наступает в течение 3 часов (2-5 часов). Прием пищи не оказывает влияния на всасывание, но может отодвинуть время достижения максимальной концентрации на 1,5 - 2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.

Распределение

Кривая изменения концентрации в сыворотке крови может быть описана биэкспоненциальным уравнением. За быстрой фазой распределения со средним периодом полувыведения около 4 часов (диапазон 2-12 часов), наступает фаза медленного выведения со средним периодом полувыведения около 5 дней (диапазон 2-10 дней). Торемифен интенсивно связывается (> 99,5 %) с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Торемифен подчиняется линейной фармакокинетике в сыворотке при суточных пероральных дозах от 11 до 680 мг. Средняя концентрация торемифена в равновесном состоянии составляет 0,9 мкг/мл (диапазон 0,6 - 1,3 мкг/мл) при рекомендуемой дозе 60 мг в сутки.

Метаболизм

Торемифен подвергается активному метаболизму в печени. Главный метаболический путь. N-деметилирование, опосредуется главным образом цитрохромом CYP 3А. В сыворотке крови основным метаболитом является N-деметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 суток (диапазон 4 - 20 суток). Его равновесная концентрация примерно вдвое выше, чем у исходного соединения. Он обладает сходной антиэстрогенной. хотя и более слабой противоопухолевой активностью, чем исходное соединение.

N-деметилторемифен связывается с белками плазмы более интенсивно, чем торемифен, связанная с белками фракция составляет > 99,9 %. В сыворотке крови обнаружено три второстепенных метаболита: (деаминогидрокси)торемифен, 4- гидрокситоремифен. и N, N-дидеметилторемифен. Хотя они вызывают теоретически интересные гормональные эффекты, их концентрация при терапии торемифеном слишком низкая, чтобы оценить существенную биологическую значимость.

Выведение

Торемифен выводится в основном в виде метаболитов через кишечник. Можно ожидать энтерогепатическую циркуляцию. Примерно 10 % принятой дозы выводится через почки в виде метаболитов. Из-за медленного выведения, равновесная концентрация в сыворотке крови достигается в течение от 4 до 6 недель.

Отдельные группы пациентов

Клиническая противоопухолевая эффективность и концентрация в сыворотке не имеют положительной корреляции при рекомендуемой суточной дозе 60 мг.

Информация относительно полиморфного метаболизма отсутствует. Комплекс энзимов, ответственный за метаболизм торемифена у людей, представляет собой цитохром Р450- зависимую печёночную оксидазу смешанной функции.

Фармакокинетика торемифена была изучена в открытом исследовании с четырьмя параллельными группами по десять человек каждая: здоровые добровольцы, пациенты с нарушенной функцией печени, пациенты получающие противосудорожные и пациенты, с нарушенной функцией почек. Фармакокинетика торемифена у пациентов с нарушенной функцией почек не отличалась существенным образом от таковой у здоровых добровольцев. Выведение торемифена и его метаболитов было существенно выше у пациентов с получающих противосудорожные препараты и ниже у пациентов с нарушенной функцией печени.

Торемифен является нестероидным антиэстрогенным средством. производным трифенилэтилена. Как другие представители этого класса, (например, тамоксифен и кломифен) торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и может вызывать эстрогенный, анти-эстрогенный или оба эффекта, в зависимости от продолжительности терапии, вида животного, пола, органа мишени и выбранного параметра. В целом, однако, нестероидные производные трифенилэтилена преимущественно являются анти-эстрогенными у человека.

У пациенток с раком молочной железы в постменопазуальном периоде, лечение торемифеном приводит к умеренному снижению как общего уровня холестерина, так и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови.

Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, ингибирует эстроген-индуцированный синтез ДНК и репликацию клеток. В высоких дозах торемифен может оказывать противоопухолевый эффект, не связанный с эстрогенами.

Противоопухолевый эффект торемифена у больных раком молочной железы в основном связан с его антиэстрогенной активностью, хотя нельзя исключить и другие механизмы (регуляция экспрессии онкогена, секреции фактора роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла), которые могут участвовать в развитии противоопухолевого эффекта.

Эстрогенозависимый метастатический рак молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (терапия первой линии.).

Фарестон не рекомендуется к применению у пациентов с опухолью, не связанной с эстрогеновыми рецепторами.

Повышенная чувствительность к торемифену и/или любому другому ингредиенту препарата.

• Имеющиеся в анамнезе указания на гиперплазию эндометрия, тяжелую печеночную недостаточность являются противопоказаниями для длительного применения торемифена.
• Тромбоэмболические явления в анамнезе являются противопоказанием для использования торемифена.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Врожденное или приобретенное документально подтвержденное удлинение интервала QT.
• Нарушение электролитного баланса, в особенности нескорректированная гипокалиемия.
• Клинически значимая брадикардия.
• Клинически значимая сердечная недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
• Симптоматическая аритмия в анамнезе.
• Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
• Детский возраст (эффективность и безопасность не изучались).

С осторожностью:

Лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань), декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая стенокардия, проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT), пожилой возраст, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, одновременное применение с ингибиторами CYP3A.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: приступообразные ощущения жара ("приливы"), повышенная потливость, маточные кровотечения или вагинальные выделения (бели), повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение, депрессия. Эти побочные эффекты выражены обычно в легкой степени и вызваны гормональным действием торемифена.

Тромбоэмболические осложнения включают в себя тромбоз глубоких вен, тромбофлебит и тромбоэмболию легочной артерии (см. раздел "Особые указания").

Терапия торемифеном сопровождается изменениями уровня печеночных ферментов (повышение активности "печеночных" трансаминаз) и в очень редких случаях более тяжелыми нарушениями функции печени (желтуха).

Есть сообщения о нескольких случаях гиперкальциемии пациенток с костными метастазами в начале лечения торемифеном.

Гипертрофия эндометрия может развиваться в ходе лечения из-за частичного эстрогенного эффекта торемифена. Существует риск усиления изменений эндометрия таких как гиперплазия, полипоз и рак. Это может быть вызвано главным фармакологическим свойством торемифена - эстрогенной стимуляцией (см. раздел "Особые указания").

Торемифен увеличивает интервал QT дозозависимым образом (см. раздел "Особые указания")

Симптомы: вертиго, головокружение, головная боль, тошнота и/или рвота отмечались при суточных дозах 680 мг. Следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QT. Специфического антидота не найдено. Лечение: симптоматическая терапия.