Энплейт

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.

Твердая масса белого цвета.

Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, свободная от включений.

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Абсорбция

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Элиминация

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней).

Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Дети

Фармакокинетические данные для ромиплостима были получены в двух исследованиях с участием 21 педиатрического пациента с ИТП. В исследовании S6 (20060195) были представлены данные 17 пациентов, получавших дозы ромиплостима в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг. В исследовании S7 (20090340) были представлены данные применения высоких концентраций ромиплостима у 4 пациентов (2 пациента получали дозу 7 мкг/кг и 2 пациента — дозу 9 мкг/кг). Сывороточные концентрации ромиплостима у педиатрических пациентов с ИТП были в диапазоне значений, отмечаемых у взрослых пациентов с ИТП, которым вводился ромиплостим в том же диапазоне доз. Как и в случае взрослых пациентов с ИТП, фармакокинетика ромиплостима сильно варьирует у детей, пациентов с ИТП, и характеризуется недостоверностью и непредсказуемостью. Однако ввиду недостаточности данных сделать какие-либо конструктивные выводы о влиянии дозы и возраста на фармакокинетику ромиплостима не представляется возможным.

Данные доклинической безопасности

Были проведены исследования токсичности многократных доз у крыс продолжительностью до 4 недель, и у обезьян продолжительностью до 6 месяцев. В целом, эффекты, отмечавшиеся в ходе этих исследований, были связаны со стимуляцией тромбопоэза ромиплостимом и были схожими, независимо от продолжительности исследования. Реакции в месте инъекции также были связаны с введением ромиплостима. При всех уровнях исследуемых доз в костном мозге у крыс отмечался миелофиброз. В этих исследованиях миелофиброз не отмечался у животных после 4-недельного восстановительного периода после лечения, что свидетельствует о его обратимости.

В 1-месячных исследованиях токсичности на крысах и обезьянах отмечалось легкое снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина. Также отмечался стимулирующий эффект на продукцию лейкоцитов, поскольку количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов было слегка увеличено. При более длительном долгосрочном исследовании у обезьян не отмечалось воздействия на эритроидный и лейкоцитарный ростки при применении ромиплостима в течение 6 месяцев при снижении частоты введения ромиплостима с трех раз в неделю до одного раза в неделю. Кроме того, в опорных исследованиях фазы 3 ромиплостим не оказывал эффекта на эритроцитарный и лейкоцитарный ростки в сравнении с пациентами, получавшими плацебо.

Из-за образования нейтрализующих антител фармакодинамические эффекты ромиплостима у крыс были часто сниженными при длительном применении. Исследования токсикокинетики продемонстрировали отсутствие взаимодействия антител с измеренными концентрациями. Несмотря на то, что в исследованиях на животных использовали высокие дозы, из-за различий между видами лабораторных животных и человеком в отношении чувствительности к фармакодинамическому эффекту ромиплостима и эффекту нейтрализующих антител, безопасный диапазон концентраций не может быть достоверно оценен.

Канцерогенез

Канцерогенный потенциал ромиплостима не исследовался. Поэтому риск потенциальной канцерогенности ромиплостима у человека остается неизвестным.

Репродуктивная токсичность

Во всех исследованиях неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие образовывались нейтрализующие антитела, которые могли ингибировать эффекты ромиплостима. В исследованиях эмбриофетального развития на крысах и мышах снижение материнской массы тела отмечалось только у мышей. У мышей отмечалось повышение постимплантационной гибели плода. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс отмечалось увеличение длительности беременности и незначительное увеличение частоты перинатальной смертности крысят. Известно, что у крыс ромиплостим проникает через плацентарный барьер и может передаваться от матери развивающемуся плоду и стимулировать продукцию тромбоцитов у плода. У ромиплостима не отмечалось влияния на фертильность у крыс.

Механизм действия

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (E. Coli).

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раза исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 10⁹/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 пациентов (10%) – в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.

В исследовании S1 (20030212) оценивались пациенты с сохраненной селезенкой, которые имели недостаточный ответ или непереносимость предшествующей терапии. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 2,1 года (диапазон от 0,1 до 31,6). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты перед включением в исследование, составила 3 курса (диапазон от 1 до 7). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 19 × 10⁹/л.

В исследовании S2 (20030105) оценивались пациенты, подвергшиеся спленэктомии, у которых сохранялась тромбоцитопения. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 8 лет (диапазон от 0,6 до 44,8). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты в дополнение к спленэктомии перед включением в исследование, составила 6 курсов (диапазон от 3 до 10). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 14 × 10⁹/л.

Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 10⁹/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг – у пациентов с сохраненной селезенкой.

В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4‑х недель применения ромиплостима количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 10⁹/л у 50 – 70% пациентов в течение 6‑месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6‑месячного периода лечения только 0 – 7% пациентов смогли достичь тромбоцитарного ответа. Резюме ключевых конечных точек оценки эффективности представлено ниже.

Краткая информация о ключевых результатах по эффективности из плацебо-контролируемых исследований.

^a Стойкий тромбоцитарный ответ определяли как число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода исследования с недели 18 по неделю 25 при отсутствии экстренной терапии в любой момент периода лечения.

^b Общий тромбоцитарный ответ определяли как достижение стойкого или транзиторного тромбоцитарного ответа. Транзиторным тромбоцитарным ответом считалось число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 4 недель в рамках периода исследования с недели 2 по неделю 25, но без стойкого тромбоцитарного ответа. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.

^c Число недель с тромбоцитарным ответом определяли как число недель с уровнем тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л с недели 2 по неделю 25 исследования. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.

^d Экстренную терапию определяли как любое лечение, проводимое для повышения уровня тромбоцитов. Пациентов, которым требовались препараты экстренной терапии, не учитывали при подсчете стойкого тромбоцитарного ответа. Экстренная терапия, разрешенная во время исследования, включала в себя ВВИГ, переливание тромбоцитарной массы, анти‑D иммуноглобулин и кортикостероиды.

^e Стабильную дозу определяли как дозу, поддерживаемую на уровне ±1 мкг/кг в течение последних 8 недель терапии.

Результаты исследований с участием взрослых пациентов с впервые диагностированной и персистирующей ИТП

Исследование S3 (20080435) представляло собой открытое несравнительное исследование с участием взрослых пациентов с недостаточным ответом (число тромбоцитов: ≤ 30 × 10⁹/л) на терапию первой линии. В исследование было включено 75 пациентов, медиана возраста которых составила 39 лет (диапазон от 19 до 85); 59% пациентов были женщинами.

Медиана времени с момента диагностирования ИТП до включения в исследование составила 2,2 месяца (диапазон от 0,1 до 6,6). У 60% пациентов (n = 45) ИТП наблюдалась на протяжении < 3 месяцев, а у 40% (n = 30) — ≥ 3 месяцев. Медиана количества тромбоцитов на момент скрининга составляла 20 × 10⁹/л. Предыдущие методы лечения ИТП включали применение глюкокортикостероидов, иммуноглобулинов и анти-D иммуноглобулинов. Пациенты, которые в тот момент уже получали лечение ИТП по постоянному графику дозирования, могли продолжать это лечение в течение всего исследования. Допускалось применение экстренной терапии (т. е. применение глюкокортикостероидов, анти-D иммуноглобулинов, дапсона, даназола и азатиоприна, а также внутривенное введение иммуноглобулинов и переливание тромбоцитов).

Пациенты получали однократную подкожную инъекцию ромиплостима один раз в неделю в течение 12 месяцев; индивидуальная доза корректировалась с целью поддержания необходимого числа тромбоцитов (от 50 × 10⁹/л до 200 × 10⁹/л). В ходе исследования медиана еженедельной дозы ромиплостима составляла 3 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля: 2–4 мкг/кг).

В течение 12-месячного периода лечения у 70 из 75 пациентов (93%), включенных в исследование 20080435, наблюдался тромбоцитарный ответ (≥ 50 × 10⁹/л). Среднее количество месяцев, в течение которых у пациентов наблюдался тромбоцитарный ответ, за 12-месячный период лечения составило 9,2 месяца (95% ДИ: 8,3; 10,1), а медиана — 11 месяцев (95% ДИ: 10; 11). Медиана времени до первого тромбоцитарного ответа по оценке Каплана-Мейера составила 2,1 недели (95% ДИ: 1,1; 3,0). У 24 пациентов (32%) наблюдалась стойкая ремиссия без лечения, которая определялась поддержанием числа тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 10⁹/л в течение не менее 6 месяцев без терапии ромиплостимом и какой-либо другой терапии ИТП (сопутствующей или экстренной). Медиана времени до наступления такой ремиссии (поддержание числа тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 10⁹/л в течение не менее 6 месяцев) составила 27 недель (диапазон от 6 до 57).

В комплексный анализ эффективности из 9 исследований ИТП (включая исследование S3) были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима. Из 277 пациентов, получавших ромиплостим, у 140 пациентов выявлена впервые диагностированная ИТП (ИТП продолжительностью < 3 месяцев), и 137 пациентов имели персистирующую ИТП (ИТП продолжительностью от ≥ 3 до ≤ 12 месяцев).

Доля пациентов со стойким тромбоцитарным ответом (число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25) составила 50% (95% ДИ: 41,4%; 58,6%) у 140 пациентов с впервые диагностированной ИТП и 55% (95% ДИ: 46,7%; 64,0%) у 137 пациентов с персистирующей ИТП. Медиана (Q1, Q3) времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л), составила 100,0% (70,3–100,0%) среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 93,5% (72,2–100,0%) среди пациентов с персистирующей ИТП. Кроме того, доля пациентов, нуждавшихся в экстренной терапии, составила 47,4% среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 44,9% среди пациентов с персистирующей ИТП.

Результаты исследований в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сохраненной селезенкой

Исследование S4 (20060131) было открытым рандомизированным исследованием продолжительностью 52 недели с участием взрослых пациентов, которые получали ромиплостим или стандартную терапию. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого у пациентов имелся диагноз ИТП, составила 2 года (диапазон от 0,01 до 44,2). В данном исследовании проводилась оценка пациентов с сохраненной селезенкой с ИТП и уровнем тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Ромиплостим вводили 157 пациентам путем подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы 3 мкг/кг, которую корректировали на всем протяжении исследования в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг в целях поддержания количества тромбоцитов на уровне от 50 до 200 × 10^9/л. 77 пациентов получали стандартную терапию в соответствии со стандартной практикой, принятой в учреждении, или терапевтическими рекомендациями.

Общий процент показаний к спленэктомии составлял 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,17 (95% ДИ: 0,08; 0,35).

Общий процент пациентов с неэффективностью лечения составлял 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,31 (95% ДИ: 0,15; 0,61).

Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, три пациента не получали ромиплостим. Из 154 пациентов, получавших ромиплостим, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52,0 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3-5 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля соответственно; медиана — 3 мкг/кг).

Из 77 пациентов, рандомизированных в группу стандартной терапии, два пациента не получали стандартной терапии. Из 75 пациентов, получивших минимум одну дозу стандартной терапии, общая средняя экспозиция к стандартной терапии составила 51 неделю, в диапазоне от 0,4 до 52 недель.

Сокращение разрешенной сопутствующей лекарственной терапии ИТП

В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо (см. раздел 4.5).

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий в общей частоте возникновения случаев кровотечений среди пациентов, получавших ромиплостим или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

Дети

Оценку безопасности и эффективности ромиплостима у детей выполняли в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях: в исследовании S5 (20080279; исследование 3 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 24 недели) и исследовании S6 (20060195; исследование 1/2 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 12 недель (до 16 недель в случае пациентов с ответом на лечение, переведенных в четырехнедельный период оценки фармакокинетики)).

В оба исследования включались педиатрические пациенты (в возрасте от ≥ 1 года до < 18 лет) с тромбоцитопенией (под которой понимали в обоих исследованиях среднее для 2‑х измерений число тромбоцитов ≤ 30 × 10⁹/л, при этом ни в одном случае число тромбоцитов не должно было быть > 35 × 10⁹/л) при ИТП, не зависимо от того, выполнялась ли им спленэктомия.

В исследовании S5 62 пациента рандомизировали в соотношении 2:1 в группы ромиплостима (n = 42) и плацебо (n = 20) и стратифицировали в одну из трех когорт в зависимости от возраста. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг. Проводилась коррекция доз для поддержания числа тромбоцитов на уровне 50-200 × 10⁹/л. Наиболее часто используемая недельная доза была равна 3-10 мкг/кг при максимально допустимой дозе в рамках исследования 10 мкг/кг. Препарат вводили в виде однократной подкожной еженедельной инъекции на протяжении 24 недель. Из этих 62 пациентов, у 48 пациентов продолжительность ИТП составляла >12 месяцев (у 32 пациентов, получавших ромиплостим, и у 16 пациентов, получавших плацебо).

В качестве первичной конечной точки была определена частота стойкого ответа: число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25. В целом, в группе ромиплостима доля пациентов, которые достигли первичной конечной точки, была существенно выше в сравнении с группой плацебо (p = 0,0018). В группе ромиплостима стойкий ответ тромбоцитов был зарегистрирован у 22 пациентов (52%), а в группе плацебо у 2 пациентов (10%): от ≥1 года до <6 лет 38% против 25%; от ≥6 до <12 лет 56% против 11%; от ≥12 до <18 лет 56% против 0.

В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев частота стойкого ответа также была значительно выше в группе ромиплостима по сравнению с группой плацебо (p = 0,0022). В общей сложности у 17 пациентов (53,1%) был отмечен стойкий тромбоцитарный ответ в группе ромиплостима по сравнению с 1 пациентом (6,3%) в группе плацебо: от ≥ 1 до < 6 лет 28,6% против 25%; от ≥ 6 до < 12 лет 63,6% против 0%; от ≥ 12 до < 18 лет 57,1% против 0%.

Под комбинированной конечной точкой по оценке геморрагических явлений понимали клинически значимые эпизоды кровотечения или использование средств экстренной терапии для предупреждения клинически значимого геморрагического явления в рамках периода терапии с недели 2 по неделю 25. Под клинически значимым геморрагическим явлением понимали эпизод кровотечения ≥2 степени в соответствии с Общей терминологией и критериями оценки нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0. В группах ромиплостима и плацебо среднее (СО) количество геморрагических явлений составило 1,9 (4,2) и 4,0 (6,9) соответственно при медианном (Q1, Q3) количестве эпизодов кровотечения 0,0 (0, 2) и 0,5 (0, 4,5) соответственно. В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП >12 месяцев, среднее (СО) количество комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений составляло 2,1 (4,7) в группе ромиплостима и 4,2 (7,5) в группе плацебо с медианой (Q1, Q3) количества случаев кровотечений 0,0 (0, 2) в группе ромиплостима и 0,0 (0, 4) в группе плацебо. Поскольку результат статистической проверки частоты использования средств экстренной терапии не был значимым, статистической проверки комбинированной конечной точки числа геморрагических явлений не проводили.

В исследовании S6 22 пациента были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы ромиплостима (n = 17) и плацебо (n = 5). Дозы повышали с шагом 2 мкг/кг каждые 2 недели для достижения целевого числа тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л. В группе ромиплостима частота ответа тромбоцитов была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (p = 0,0008). Из этих 22 пациентов у 17 продолжительность ИТП составляла > 12 месяцев (14 пациентов получали ромиплостим и 3 пациента получали плацебо). Лечение ромиплостимом привело к статистически значимо более высокой частоте тромбоцитарного ответа по сравнению с плацебо (р = 0,0147).

Педиатрические пациенты, завершившие участие в предыдущем исследовании ромиплостима (в том числе исследование S5), были допущены к участию в исследовании S7 (20090340) – открытом дополнительном исследовании по оценке безопасности и эффективности долгосрочного применения ромиплостима у детей с ИТП.

В данном исследовании приняли участие в общей сложности 66 пациентов, в том числе 54 пациента (82%), завершивших участие в исследовании S5. Из них 65 пациентов (98,5%) получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 135,0 недель (95,0 недель, 184,0 недели). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). Из 66 пациентов, включенных в исследование, у 63 пациентов продолжительность ИТП составляла более 12 месяцев. Все 63 пациента получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 138,0 недель (91,1 недели, 186,0 недель). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг).

На всем протяжении исследования общая частота тромбоцитарного ответа у пациентов (1 или несколько результатов подсчета количества тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л при отсутствии экстренной терапии) составила 93,8% (n = 61) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) – 34,0 месяца (24,0 месяца, 46,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.

В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев общая посубъектная частота тромбоцитарного ответа составила 93,7% (n = 59) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) – 35,0 месяцев (23,0 месяца, 47,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.

В общей сложности 31 пациент (47,7%) применял сопутствующую терапию по поводу ИТП в период исследования, в том числе 23 пациента (35,4%) применяли препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,7%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 30,8% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.

В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев 29 пациентов (46,0%) применяли сопутствующую терапию по поводу ИТП во время исследования, в том числе 21 пациент (33,3%) применял препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,9%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии по поводу ИТП в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 31,7% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.

Посубъектная распространенность применения препаратов экстренной терапии в течение исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 24,6% (недели с 1 по 12) до < 13,0% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 до конца исследования. Похожее снижение посубъектной распространенности применения препаратов экстренной терапии в течение исследования наблюдалось в подгруппе пациентов с ИТП длительностью более 12 месяцев: с 25,4% (недели с 1 по 12) до ≤ 13,1% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 недели до конца исследования.

Исследование S8 (20101221) представляло собой долгосрочное несравнительное открытое многоцентровое исследование фазы 3 с участием 203 детей с ИТП, диагностированной в течение не менее 6 месяцев, ранее прошедших не менее 1 курса лечения ИТП (за исключением терапии ромиплостимом) или не соответствовавших критериям других методов лечения ИТП. Ромиплостим вводился один раз в неделю в виде подкожной инъекции начиная с дозы 1 мкг/кг, которую еженедельно повышали (максимальная доза: 10 мкг/кг) с целью достижения числа тромбоцитов от 50 × 10⁹/л до 200 × 10⁹/л. Медиана возраста пациентов составила 10 лет (диапазон от 1 до 17), а медиана продолжительности лечения — 155,9 недели (диапазон от 8,0 до 163,0).

Среднее (SD) значение и медиана времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л), за первые 6 месяцев после начала применения ромиплостима при отсутствии экстренной терапии в последние 4 недели составили 50,57% (37,01) и 50,0% соответственно. В целом 60 пациентов (29,6%) получили экстренную терапию. Проведение экстренной терапии (т. е. применение глюкокортикостероидов, азатиоприна, анти-D иммуноглобулинов и даназола, а также переливание тромбоцитов и внутривенное введение иммуноглобулинов) допускалось.

Также в исследовании S8 у получавших ромиплостим детей с ИТП проводилась оценка костного мозга на предмет накопления ретикулина и коллагена и наличия патологических изменений. Для оценки ретикулина и коллагена использовалась модифицированная шкала Bauermeister, а наличие патологических изменений в костном мозге определялось с помощью цитогенетических исследований и ф

Взрослые:

Лечение первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам).

Дети:

Лечение хронической первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у детей в возрасте от одного года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам).

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ, или к белкам E. coli.

Резюме профиля безопасности

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.

Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникнуть во время терапии препаратом Энплейт, включают в себя: рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения лечения, повышение ретикулина в костном мозге, тромботические/тромбоэмболические осложнения, ошибки при применении препарата и прогрессирование имеющегося МДС до ОМЛ.

Наиболее распространенные нежелательные реакции включают в себя реакции гиперчувствительности (в том числе случаи сыпи, крапивницы и ангионевротического отека) и головную боль.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Таблица 3. Табличное резюме нежелательных реакций

** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек

*** Дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые в исследованиях у детей

**** Дополнительные нежелательные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев

Взрослые пациенты с ИТП продолжительностью до 12 месяцев

Профиль безопасности ромиплостима был аналогичным среди взрослых пациентов, независимо от продолжительности ИТП. В частности, в комплексный анализ случаев ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев (n = 311) из 9 исследований ИТП были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима.

В рамках этого комплексного анализа было обнаружено, что у принимавших ромиплостим пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев, в отличие от взрослых пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев, наблюдались следующие нежелательные реакции (частота возникновения не менее 5% и минимум на 5% больше в случае применения препарата Энплейт в сравнении с плацебо или стандартным лечением): бронхит, синусит (частые случаи: от ≥ 1/100 до < 1/10).

Дети

В рамках исследований у детей терапию ромиплостимом получили 282 педиатрических пациента с ИТП в 2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности экспозиции составила 65,4 недели. Общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Нежелательные реакции у детей определяются на основании каждой рандомизированной выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых клинических исследования) и выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследования), где посубъектная частота была минимум на 5% выше в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с группой плацебо, и составляла минимум 5% у пациентов, получавших ромиплостим.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у педиатрических пациентов с ИТП в возрасте 1 года и старше были инфекция верхних дыхательных путей, ринит, кашель, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, диарея, сыпь, пирексия, ушиб (очень часто (≥1/10)), и фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, гастроэнтерит, синусит, пурпура, крапивница и периферический отек (распространенные явления (≥1/100 до <1/10)).

В исследованиях у детей в сравнении с исследованиями у взрослых пациентов дополнительно обнаруживались такие нежелательные реакции, как боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, ринит, фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, синусит и периферический отек.

Некоторые из нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых пациентов, у детей встречались чаще, в частности кашель, диарея, сыпь, пирексия и ушиб (очень распространенные, ≥1/10) и пурпура и крапивница (распространенные ≥1/100 до <1/10).

Описание отдельных нежелательных реакций

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с лечением ромиплостимом.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

В исследовании у педиатрических пациентов 3 фазы среднее количество (СО) комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений составляло 1,9 (4,2) в группе ромиплостима и 4,0 (6,9) в группе плацебо.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитоз в педиатрической популяции был нераспространенным нежелательным явлением (≥1/1000 до <1/100) и развился у 1 (0,4%) пациента. Тромбоцитоз ≥3 степени тяжести или серьезный тромбоцитоз был зарегистрирован у 1 (0,4%) пациента.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n = 271.

Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и транзиторного увеличения количества бластных клеток у пациентов, получавших ромиплостим, по сравнению с группой плацебо. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ. Общая выживаемость была аналогичной группе плацебо.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.

В клиническом исследовании с участием детей среди пациентов с подлежащими оценке результатами биопсии костного мозга, полученными в период исследования, у 5 из 27 пациентов (18,5%) отмечалось увеличение образования ретикулина через год лечения ромиплостимом (когорта 1) и у 17 из 36 пациентов (47,2%) увеличилось образование ретикулина через два года лечения ромиплостимом (когорта 2). Однако ни у одного пациента не было выявлено каких-либо отклонений в костном мозге, которые не соответствовали основному диагнозу ИТП на исходном уровне или в процессе лечения.

Иммуногенность

В клинических исследованиях ИТП у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму и ТПО. В 5,7% (60/1046) и 3,2% (33/1046) случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 4 пациента имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. У 2 из 4 пациентов тестирование показало отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму в последнюю точку оценки пациента (транзиторно положительные) и у 2 пациентов тестирование по-прежнему показывало положительный результат в последнюю точку оценки пациента (персистирующие антитела). Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и TПO составлял 3,3% (35/1046) и 3,0% (31/1046), соответственно.

В исследованиях у детей частота определения антител к ромиплостиму в любой момент времени составила 9,6% (27/282). Из 27 пациентов 2 имели предсуществующие связывающие ненейтрализующие антитела к ромиплостиму на исходном уровне.

Кроме того, у 2,8% (8/282) пациенто