Дакарбазин Медак

Белый или слегка желтоватый порошок или по­ристая масса.

Распределение

После внутривенного введения дакарбазин быстро распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 5 %. Кинетика препарата в плазме крови носит двухфазный характер: в первой фазе (распределение) период полувыведения составляет около 20 мин, период полувыведения в терминальной фазе - 0,5-3,5 ч.

Метаболизм

Дакарбазин, являющийся неактивным веществом, метаболизируется в печени при участии ферментов CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1 цитохрома P450 с образованием активных деметилированных соединений 5-[3-гидроксиметил-3-метил-триазен-1-ил]имидазол-5-карбоксамида (ГММТИК) и 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК), далее катализируемого до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида.

Выведение

Метаболизируется в основном в печени посредством гидроксилирования и деметилирования; около 20-50% дакарбазина выводится в неизмененном виде почками за счет канальцевой секреции.

Дакарбазин - цитостатическое средство. Противоопухолевый эффект реализуется за счет фазонеспецифичного ингибирования клеточного роста и подавления синтеза ДНК. Дакарбазин также обладает алкилирующим действием и проявляет другие противоопухолевые эффекты.

Считается, что противоопухолевое действие дакарбазина, не проявляющего собственной активности, реализуется за счет микросомального N-деметилирования в печени, приводящего к быстрому образованию активных метаболитов: 5-аминоимидазол-4-карбоксамида и метил-катиона, которые обусловливают алкилирующее действие препарата.

• Метастазирующая злокачественная меланома;
• в составе комбинированной терапии:
• распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

• Гиперчувствительность к дакарбазину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата,
• беременность и период грудного вскармливания,
• лейкопения и /или тромбоцитопения,
• выраженная печеночная или почечная недостаточность.

Приведенные ниже побочные реакции представлены в соответствии с классификацией по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - развитие инфекций.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, летаргия, судороги, парестезия лица.

Нарушения со стороны сосудов: редко - гиперемия лица.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - анорексия, тошнота, рвота; редко - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - некроз печени вследствие веноокклюзивной болезни печени (окклюзии внутрипеченочных вен), синдром Бадда-Киари (с возможным летальным исходом).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация кожи; редко - эритема, макулопапулезная сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - гриппоподобные симптомы; редко - раздражение в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение активности «печеночных» ферментов (щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (АСТ)), повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина, мочевины.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении дакарбазина являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота и рвота), а также со стороны системы кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), причем последние носят дозозависимый и отсроченный характер, часто достигая максимальных проявлений только через 3-4 недели после проведенной химиотерапии.

Гриппоподобные симптомы, такие как упадок сил, озноб, лихорадка и боль в мышцах, иногда отмечаются во время введения дакарбазина, и часто в течение нескольких дней после введения. Данные реакции могут повторяться при последующих инфузиях.

В редких случаях сообщалось о некрозе печени вследствие окклюзии печеночных вен (веноокклюзионной болезни печени) после применения дакарбазина в монотерапии или в комбинированной терапии. Как правило, данный синдром возникал во время второго курса терапии. Симптомы включали лихорадку, эозинофилию, боль в животе, увеличение размеров печени, желтуху и шок, быстро прогрессирующие в течение нескольких часов или дней. В связи с наличием сообщения о летальном исходе, при лечении следует соблюдать особую осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Раздражение в месте введения и некоторые системные побочные реакции могут быть обусловлены образованием продуктов фотодеградации.

Парестезия и гиперемия лица могут наблюдаться вскоре после введения.

Редко наблюдались аллергические реакции со стороны кожи, проявляющиеся в виде эритемы, макулопапулезной сыпи, крапивницы.

Экстравазация препарата может вызвать боль в месте введения и некроз окружающих тканей.

Основным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжелое подавление функции костного мозга, вплоть до аплазии, которое может проявляться отсроченно в течение до 2 недель после применения препарата. Концентрация лейкоцитов и тромбоцитов может достигать минимальных значений через 4 недели после введения дакарбазина. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей.

Специфический антидот неизвестен.

Лечение симптоматическое.