Бисопролол Канон

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, сердцевидной формы, с риской на обеих сторонах. На поперечном разрезе два слоя: внутренний слой почти белого цвета.

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из желудочно- кишечного тракта. Вследствие незначительного (примерно 10-15%) пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения" через печень) абсолютная биодоступность бисопролола после приема внутрь составляет около 85-90%. Прием пищи не влияет на биодоступность бисопролола. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг.

Максимальная концентрация и плазме крови (Сmax) достигается через 2-3 часа и составляет в среднем от 16 нг/мл (после приема 5 мг бисопролола) до 70 нг/мл (после приема 20 мг бисопролола). При многократном приеме один раз в сутки равновесная концентрация достигается через 5 дней.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. Объем распределения составляет 3, 5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%. Связывания с клетками крови не наблюдается.

Метаболизм

Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты высокополярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не обладают фармакологической активностью. Результаты исследований микросом печени человека in vitro показывают, что бисопролол метаболизируется в основном с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь небольшую роль.

Выведение

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые затем также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15, 6±3, 2 л/час, причем почечный клиренс равен 9, 6±1, 6 л/час. После приема 14С-бисопролола с мочой и калом выводится соответственно 90±2, 7% и 1, 4±0, 1% принятой дозы.

Период полувыведения (Т1/2) бисопролола составляет 10-12 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина [ КК ] 28 мл/мин) было показано, что снижение КК сопровождается увеличением Сmax, AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Т1/2 бисопролола. Поскольку клиренс бисопролола в равной степени осуществляется почками и печенью, существенной кумуляции бисопролола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не отмечается.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени отмечается высокая вариабельность и значительное замедление элиминации по сравнению со здоровыми людьми (Т1/2 бисопролола варьирует от 8, 3 до 21, 7 часов). Клинически значимые различия фармакокинетики между пациентами с нормальной и нарушенной функцией печени не выявлены.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с XCН III функционального класса по классификации NYНA были отмечены более высокое содержание бисопролола в плазме крови и увеличенный период полувыведения по сравнению со здоровыми добровольцами. Максимальная концентрация бисопролола в плазме крови в равновесном состояние составляет 64±21 нг/мл при суточной дозе 10 мг; период полувыведения составляет 17±5 часов.

Фармакокинетика бисопролола у пациентов с ХСН и сопутствующим нарушением функции печени или почек не изучалась.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста отмечается незначительное увеличение некоторых фармакокинетических показателей (Т1/2, AUC, Сmах) бисопролола по сравнению с молодыми пациентами, предположительно в связи с возрастным снижением почечного клиренса. Однако эти различия не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы бисопролола.

Селективный бета1-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Бисопролол в терапевтических дозах обладает незначительным сродством к бета2-адренорецепторам внутренних органов (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки), а также к бета2-адренорецеиторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол (в отличие от неселективных бета- адреноблокаторов) в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бета2-адренорецепторы, и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме.

Выраженность атерогенного действия бисопролола не отличается от действия пропранолола. При увеличении дозы выше терапевтической бисопролол теряет селективность и оказывает бета2-адреноблокирующее действие.

В терапевтических дозах бисопролол блокирует бета1-адреиорецеиторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие.

Бисопролол уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое и при нагрузке, замедляет атриовентрикулярную проводимость, уменьшает возбудимость миокарда. Снижает сердечный выброс, в незначительной степени снижает ударный объем, повышает давление в правом предсердии и давление заклинивания легочной артерии в покое и при нагрузке. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, снижает активность ренина плазмы крови.

В начале лечения в первые 24 часа после приема бисопролола общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПCC) несколько увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов). Через 1-3 суток ОПСС возвращается к исходному. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Максимальный гемодинамический эффект достигается через 3-4 часа после приёма внутрь. При применении 1 раз в сутки терапевтический эффект бисопролола сохраняется в течение 24 часов благодаря 10-12 часовом периоду полувыведения из плазмы крови.

Бисопролол обладает такими же электрофизиологическими эффектами, как и другие бета-адреноблокаторы. В электрофизиологических исследованиях бисопролол урежал частоту сердечных сокращений, увеличивал время проведения и рефрактерные периоды синоартериального и атриовентрикулярного узлов. Отмечается удлинение интервалов RR и PQ, а также корригированного интервала QT (QTC) на ЭКГ (в пределах нормальных значений).

Бисопролол оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие.

В клинических исследованиях у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III-IV функционального класса по классификации NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35%) применение бисопролола приводило к снижению общей смертности, внезапной смерти и уменьшению числа эпизодов декомпенсации ХСН, требующих госпитализации. Также отмечалось уменьшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

• Повышенная чувствительность к биcопрололу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени без электрокардиостимулятора;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин) до начала терапии;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.);
• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа- адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности у данной возрастной группы).

С осторожностью:

Проведение десенсибилизирующей терапии, стенокардия Принцметала, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV блокада I степени, выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), выраженные нарушения функции печени, псориаз, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями, ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев, нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени, нетяжелые формы бронхиальной астмы, бронхоспазм (в анамнезе), аллергические реакции (в анамнезе), обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких, беременность, период грудного вскармливания, строгая диета.

Побочные эффекты классифицированы по рекомендации ВОЗ в соответствии с частотой их возникновения: очень часто - ≥1/10; часто- ≥ 1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1 000, <1/100; редко- ≥ 1/10 000, <1/1 000; очень редко - <1/10 000.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: Часто - головокружение, головная боль; Редко - потеря сознания.

Общие нарушения: Часть - астения, повышенная утомляемость.

Психические нарушения: Нечасто - депрессия, бессонница; Редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Нарушения со стороны органа зрения: Редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); Очень редко - конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха: Редко - нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Очень часто - брадикардия; Часто - усугубление симптомов течения ХСН; ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; Нечасто - нарушение AV проводимости, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы: Нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; Редко - аллергический ринит.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: Часто - тошнота, рвота, диарея, запор; Редко - гепатит.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: Нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Нарушения со стороны кожных покровов: Редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; Очень редко - алопеция.

Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: Редко - нарушения потенции.

Лабораторные показатели: Редко - повышение концентрации триглицеридов и активности "печеночных" трансаминаз в крови (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ)).

Симптомы

Наиболее частые симптомы передозировки: AV блокада, выраженная брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов, и, вероятно, пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью.

Лечение

При возникновении передозировки прежде всего необходимо прекратить приём препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии: внутривенное введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД: внутривенное введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма.

При обострении течения ХСН: внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме: применение бронходилататоров, в том числе бета2- адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: внутривенное введение декстрозы (глюкозы).