Бензиэль

Таблетки круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской (дозировка 100 мг+25 мг) или круглые, двояковыпуклые, с риской (дозировка 200 мг+50 мг), светло-розового цвета с вкраплениями от белого до красно-коричневого цвета.

Всасывание

Всасывание леводопы и бенсеразида происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки (66-74%) и не зависит от места всасывания в данном отделе кишечника. Время достижения максимальной концентрации леводопы в плазме составляет 1 час после приема капсул или таблеток. Абсолютная биодоступность леводопы составляет 98% (от 74% до 112%).

Максимальные концентрации леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. После приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается па 15%.

Распределение

Леводопа проникает через слизистую стенку желудка и гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы и не связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 57 литров. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилировапие и о-метилирование) и двумя побочными (трансаминирование и окисление) путями.

Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы.

Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы составляет 15-17 часов, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы препарата, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, при совместном назначении с бепсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение

При периферическом ингибировании декарбоксилазы ароматических L-аминокислот период полувыведения леводопы составляет 1,5 часа. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, почками (64%) и, в меньшей степени, через кишечник (24%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты старческого возраста (65-78 лет)

У пациентов старческого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.

Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома "беспокойных ног".

Болезнь Паркинсона

Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина.

В отличие от дофамина, леводопа хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). После того, как леводопа проникает в центральную нервную систему (ЦНС), она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацерсбральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального дскарбоксилирования леводопы, что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида - ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Препарат представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.

Синдром "беспокойных ног"

Точный механизм действия неизвестен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе синдрома "беспокойных ног".

Болезнь Паркинсона

Лечение всех форм болезни Паркинсона, за исключением паркинсонизма, индуцированного лекарственными средствами.

Синдром "беспокойных ног"

Препарат Бензиэль® показан для лечения синдрома "беспокойных ног", включая:

• идиопатический синдром "беспокойных ног";
• синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

• Гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту препарата;
• Злокачественная меланома (в том числе, в случае предполагаемого диагноза, наличия не диагностированных образований кожи или при злокачественной меланоме в анамнезе);
• Декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов;
• Нарушение функции печени, тяжелое нарушение функции почек (за исключением применения у пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ);
• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации,
• психические заболевания с психотическим компонентом;
• закрытоугольная глаукома;
• Препарат Бензиэль® не следует применять в комбинации с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или при сочетании ингибиторов МАО-А и МАО-В из-за возможного риска развития гипертонического криза.
• Возраст моложе 25 лет (должно завершиться формирование скелета).
• Беременность и период грудного вскармливания. Препарат Бензиэль® противопоказан женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

С осторожностью:

Язвенная болезнь желудка, остеомаляция в анамнезе.

Одновременное применение антипсихотических препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы (в частности, антагонистов D2-дофаминовых рецепторов).

Частота и степень тяжести нежелательных реакций (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований у пациентов с синдромом "беспокойных" ног, были ниже, чем у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших леводопу + бенсеразид в стандартном режиме дозирования.

Для описания частоты HP используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Клинические исследования

Синдром «беспокойных ног»

Ниже представлены объединенные данные двух плацебо-контролируемых клинических перекрестных исследований, в которых приняли участие, в общей сложности, 85 пациентов. Указаны все HP, которые встречались в группе лечения более одного раза.

HP перечислены в Таблице 1 с использованием терминологии медицинского словаря для нормативно­правовой деятельности (MedDRA).

Нежелательная реакция - Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания:

• Фебрильная инфекция - Часто
• Ринит - Часто
• Бронхит - Часто

Нарушения со стороны нервной системы:

• Головная боль - Часто
• Ухудшение СБН* - Часто
• Головокружение - Часто

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Сухость во рту - Часто
• Диарея - Часто
• Тошнота - Часто

Лабораторные и инструментальные данные:

• Изменения показателей ЭКГ** - Часто
• Повышение артериального давления - Часто

* Синдром «беспокойных ног»

** Нарушения сердечного ритма

Пострегистрационное применение

HP, перечисленные ниже, были выявлены в ходе пострегистрационного применения леводопы + бенсеразида на основе спонтанных сообщений и литературных обзоров.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко встречалась гемолитическая анемия, умеренная и транзиторная лейкопения и тромбоцитопения, а также сокращение тромбопластинового времени.

При применении леводопы + бенсеразида наблюдалось повышение концентрации азота мочевины крови (АМК). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать показатели общего анализа крови и функции печени и почек, как и при проведении продолжительной терапии любыми препаратами, содержащими леводопу.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия.

Как правило, легкое, транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрапсферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы. Наблюдалось повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.

Нарушения психики

У пациентов с болезнью Паркинсона возможно развитие депрессии, в особенности, у пожилых пациентов или пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе; нечасто могут встречаться ажитация, тревога, нарушения сна, галлюцинации, бред, поведенческие расстройства и агрессия; редко кошмарные сновидения и временная дезориентация.

При применении леводопы + бенсеразида возможно развитие депрессии, сопровождающейся суицидальными мыслями, которая также может быть обусловлена основным заболеванием.

При применении леводопы + бенсеразида могут наблюдаться расстройства привычек и влечений, аддитивные поведенческие расстройства, а также формы поведения, характерные для обсессивно-компульсивных расстройств (компульсивные покупки и трата денег, компульсивпое переедание и булимия). Было зарегистрировано поведение со склонностью к азартным играм и повышение либидо, включая гиперсексуальность (см. раздел «Особые указания»).

Синдром дофаминовой диерегуляции.

Нарушения со стороны нервной системы

У пациентов, получающих леводопу + бенсеразид, возможно обострение синдрома «беспокойных ног».

Нечасто: головная боль.

Применение леводопы + бенсеразида сопровождается развитием сонливости и, очень редко, ярко выраженной дневной сонливостью и эпизодами внезапного засыпания (см. раздел «Особые указания»).

При приеме высоких доз или на более поздних этапах лечения у пациентов с болезнью Паркинсона могут наблюдаться непроизвольные движения (например, по типу хореи или атетоза). Как правило, это явление можно облегчить или полностью устранить путем снижения дозы.

При продолжительном лечении возможны колебания терапевтического ответа, включая эпизоды «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы (феномен «истощения»), феномен «включения-выключения», которые обычно можно устранить или облегчить путем подбора дозы и приема небольших доз через короткие временные интервалы.

Впоследствии возможно вновь увеличить дозу с целью усиления терапевтического эффекта. Наблюдались единичные случаи нарушений или потери вкусовых ощущений.

Пациенты с синдромом «беспокойных ног»

Наиболее часто встречающимся нежелательным эффектом продолжительного применения дофаминергических препаратов является ухудшение состояния пациента, выражающееся в смещении времени проявления симптомов с вечернего/ночного на дневное и вечернее время перед применением следующей вечерней дозы.

Нарушения со стороны сердечно­сосудистой системы

Нечасто: аритмии, ортостатическая гипотензия. Как правило, проявления ортостатической гипотензии можно облегчить путем снижения дозы леводопы + бенсеразида.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея и сухость во рту.

Указанные побочные эффекты, проявляющиеся, как правило, на ранних этапах лечения, можно контролировать, если принимать леводопу + бенсеразид с низкобелковой пищей или жидкостью, или путем постепенного увеличения дозы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: аллергические реакции (зуд, сыпь).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Возможно незначительное изменение цвета мочи (как правило, приобретает красный оттенок и темнеет при отстаивании).

Лабораторные и инструментальные данные

Возможно временное повышение активности «печеночных» трансаминаз (аспартатаминотрапсферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы. Наблюдалось повышение активности гаммаглутамилтрансфсразы, повышение концентрации азота мочевины крови.

Кроме того, возможно изменение цвета или окрашивание биологических жидкостей или тканей, в частности, слюны, языка, зубов или слизистой оболочки полости рта.

Симптомы: упомянутые в разделе "Побочное действие", но в более выраженной форме: со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии), психической сферы (спутанность сознания, бессонница), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота), патологические непроизвольные движения.

Терапия: необходимо контролировать жизненно важные функции.

Симптоматическая терапия: дыхательные аналептики, антиаритмические средства, в соответствующих случаях - нейролептики.