Азатиоприн

Твёрдые желатиновые капсулы № 2, непрозрачные. Корпус белого цвета, крышечка жёлтого цвета. Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от светло-жёлтого до светло-жёлтого с зеленоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсулы в комки, распадающиеся при надавливании стеклянной палочкой.

Всасывание: азатиоприн хорошо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина (6-МП) была примерно на 27% ниже после приёма с пищей и молоком по сравнению с приёмом натощак. Время достижения максимальной концентрации - 1–2 ч.

Распределение: связь с белками плазмы - низкая. Проникает через плаценту, накапливается в грудном молоке. Среднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.

Метаболизм: после «первого прохождения» через печень метаболизируется в 6-МП (активный метаболит), быстро захватывается из крови тканями. Окисление и метилирование - в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы. Период полувыведения (T1/2) - 4–6 ч.

Выведение: азатиоприн преимущественно выводится в виде 6-тиоурациловой кислоты почками. В моче также определяется в незначительном количестве 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол. Только небольшое количество принятой дозы азатиоприна выводится почками в неизменённом виде. Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

Особые группы пациентов

Дети

Дети с избыточной массой тела

В клиническом исследовании 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) получали поддерживающее лечение 6-МП, и дозировка рассчитывалась исходя из площади поверхности тела. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC0–∞) 6-МП в группе выше 75-го процентиля по массе тела была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля по этому показателю. Поэтому детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие дозы азатиоприна, при этом рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования с азатиоприном не показали различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки. Поскольку мало что известно об активных метаболитах азатиоприна при нарушении функции почек, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся при гемодиализе, причём примерно 45 % радиоактивных метаболитов выводится при диализе в течение 8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследование фармакокинетики азатиоприна было проведено в трёх группах пациентов с трансплантацией почки: без заболеваний печени, с печёночной недостаточностью (но без цирроза) и с печёночной недостаточностью и циррозом печени. Результаты исследования показали, что воздействие 6-МП было в 1,6 раза выше у пациентов с печёночной недостаточностью (но без цирроза печени) и в 6 раз выше у пациентов с печёночной недостаточностью и циррозом печени по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы азатиоприна у пациентов с нарушением функции печени.

Азатиоприн - это имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие.

Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты.

В ходе метилирования ТИК, образуется метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов.

В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций.

В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Препарат Азатиоприн применяется в качестве монотерапии, или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами. Терапевтический эффект может проявляться только через несколько недель или месяцев и может включать стероидосберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозой и длительным применением глюкокортикостероидов.

Препарат Азатиоприн применяется в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами для профилактики реакции отторжения при трансплантации почек, сердца, печени.

Препарат Азатиоприн применяется при средней степени тяжести и тяжёлых воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) при необходимости глюкокортикостероидной терапии, при непереносимости глюкокортикостероидной терапии, или при рефрактерности к другой стандартной терапии первой линии.

Препарат Азатиоприн применяют в качестве монотерапии или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами (в том числе с целью снижения дозы или прекращения приёма глюкокортикостероидов) при следующих заболеваниях: тяжёлый ревматоидный артрит; системная красная волчанка; дерматомиозит; аутоиммунный хронический активный гепатит; пузырчатка обыкновенная; узелковый периартериит; аутоиммунная гемолитическая анемия; хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; гангренозная пиодермия; псориаз; миастения; синдром Рейтера; лучевой дерматит; псевдогипертрофическая миопатия.

Повышенная чувствительность к азатиоприну и другим компонентам препарата, повышенная чувствительность к 6-меркаптопурину; угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения); беременность, период грудного вскармливания; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; детский возраст до 3-х лет.

С осторожностью:

При одновременном приёме с аминосалициловыми производными (олсалазин, месалазин или сульфасалазин), с иммунодепрессантами, с деполяризирующими и недеполяризирующими миорелаксантами; при печёночной недостаточности; при почечной недостаточности.

Не рекомендуется применять у пациентов с синдромом Леша-Найена; одновременно с рибавирином, фебуксостатом.

Следует избегать совместного применения с цитостатиками/миелосупрессивными препаратами.

Наиболее значимые побочные реакции азатиоприна включают угнетение костного мозга, наиболее часто выражающееся в лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; опасное для жизни повреждение печени; гиперчувствительность, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Частота встречаемости побочных эффектов при использовании азатиоприна варьируется в зависимости от патологии, служащей основанием для его назначения. Классификация нежелательных побочных реакций по частоте: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100 – <1/10; нечасто - ≥1/1000 – <1/100; редко - ≥1/10000 – <1/1000; очень редко - <1/10000; неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

• Очень часто: Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантатами, получающих азатиоприн в сочетании с другими иммунодепрессантами
• Нечасто: Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других групп пациентов
• Очень редко: Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с JC- вирусом (вирус Джона Каннингема), после применения азатиоприна в сочетании с другими иммунодепрессантами.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы):

• Редко: Новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, рак кожи (меланомы и не-меланомы), саркомы (Капоши и не-Капоши) и рак шейки матки in situ, острый миелоидный лейкоз и миелодисплазия.
• Неизвестно: Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Очень часто: Угнетение функции костного мозга, лейкопения
• Часто: Тромбоцитопения
• Нечасто: Анемия
• Редко: Агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Нечасто: Реакции гиперчувствительности
• Очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Очень редко: Обратимый пневмонит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: Тошнота
• Нечасто: Панкреатит
• Очень редко: При трансплантации органов встречаются колит, дивертикулит, перфорация кишечника; при воспалительных заболеваниях кишечника — тяжёлая диарея

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Нечасто: Холестаз
• Редко: Опасное для жизни повреждение печени

Лабораторные и инструментальные данные:

• Нечасто: Нарушения активности ферментов печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Редко: Алопеция
• Неизвестно: Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), фотодерматоз

Описание отдельных побочных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Пациенты, получающие азатиоприн отдельно или в комбинации с другими иммунодепрессантами, особенно глюкокортикостероидами, показали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжёлую или атипичную инфекцию, и реактивацию вируса Varicella Zoster, гепатита В и других инфекционных возбудителей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и не-меланома), сарком (Капоши и не-Капоши) и рака шейки матки in situ повышается у пациентов, получающих иммунодепрессанты, особенно у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение. Поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммунодепрессанты, по сравнению с населением в целом, по-видимому, частично связан с самим заболеванием.

Отмечены редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазиях (некоторые из которых связаны с хромосомными аномалиями).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Азатиоприн может вызывать обратимое дозозависимое угнетение функции костного мозга, чаще всего проявляющееся лейкопенией, иногда анемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом, панцитопенией и апластической анемией. Это особенно характерно для пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, например, с дефицитом фермента ТПМТ, почечной и печёночной недостаточностью и у пациентов, у которых не удалось снизить дозу азатиоприна при одновременном его приёме с аллопуринолом.

Обратимое дозозависимое увеличение среднего объёма клеток крови и содержания гемоглобина в эритроцитах встречалось при приёме азатиоприна.

Наблюдались также мегалобластные изменения костного мозга, но тяжёлая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Нарушения со стороны иммунной системы

При применении азатиоприна иногда развиваются некоторые клинические проявления идиосинкразии как часть синдрома гиперчувствительности. К ним относятся общая слабость, головокружение, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, озноб, экзантема, сыпь, васкулит, миалгии, артралгии, нарушения функции почек и печени, снижение артериального давления и холестаз.

Во многих случаях анализ показал взаимосвязь этих симптомов с приёмом азатиоприна.

Немедленная отмена азатиоприна и, при необходимости, назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили в большинстве случаев к выздоровлению.

Наличие выраженных проявлений основного заболевания в очень редких случаях приводило к летальным исходам.

В случае развития реакций гиперчувствительности на азатиоприн необходимо индивидуально оценивать возможность дальнейшего продолжения терапии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом применении азатиоприна, которая уменьшается при приёме препарата после еды. Однако приём азатиоприна после еды может снизить всасывание, поэтому при приёме препарата таким способом следует рассмотреть вопрос о мониторинге терапевтической эффективности.

Серьёзные осложнения, включающие колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантатов органов, получающих иммунодепрессивную терапию. Однако этиология этих осложнений ещё не установлена, и, возможно, их вызывают высокие дозы глюкокортикостероидов. Сообщалось о тяжёлой диарее, возникающей при повторном применении азатиоприна у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным препаратом.

Сообщалось о панкреатите у небольшого процента пациентов, получающих терапию азатиоприном, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о холестазе и ухудшении функции печени, связанных с терапией азатиоприном, которые обычно были обратимы после отмены препарата. Это может быть проявлением реакции гиперчувствительности.

Редкое, но опасное для жизни повреждение печени, обусловленное длительным введением азатиоприна, было описано в основном у пациентов с трансплантатами. Гистологические данные включают расширение синусоидов печени, пелиоз печени, веноокклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологических изменений и симптомов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

У некоторых пациентов, получавших азатиоприн и другие иммунодепрессанты, отмечено выпадение волос. Во многих случаях выпадение волос прекращается, несмотря на продолжение терапии.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Симптомы: диспепсические явления, панцитопения, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия. Изъязвление на слизистой оболочке глотки, кровоподтёки и кровотечения - это главные симптомы депрессии костного мозга, возникающей в результате передозировки азатиоприна, которые достигают максимума после 9–14 дней применения.

Их появление более вероятно при хронической, чем при острой однократной передозировке. Сообщается о пациенте, который принял однократную сверхдозу 7,5 г азатиоприна. Немедленными токсическими проявлениями этой сверхдозы были тошнота, рвота и диарея, а затем небольшая лейкопения и лёгкие нарушения функции печени. Выздоровление было неполным.

Лечение: промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо последующее наблюдение с гематологическим мониторированием, чтобы оказать быструю помощь при развитии побочных реакций. Эффективность диализа неизвестна, хотя азатиоприн частично выводится с помощью гемодиализа.