Арикстра

Прозрачный или почти прозрачный, бесцветный раствор.

Всасывание

После подкожного введения фондапаринукс натрия полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукса натрия молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя Смах = 0,34 мг/л) достигалась через 2 часа после введения дозы. Концентрации в плазме крови, составляющие половину максимальной концентрации, достигались через 25 минут после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2–8 мг подкожно. При однократном введении в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при увеличении в 1,3 раза значений Сmax и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Средние (CV %) фармакокинетические параметры равновесных концентраций фондапаринукса натрия у пациентов, перенесших операции по замене тазобедренного сустава и получавших препарат Арикстра подкожно в дозе 2,5 мг в сутки, были: Сmax ¬ 0,39 мг/л (31 %), tмах – 2,8 час (18 %) и Сmin – 0,14 мг/л (56 %). У пациентов старшей возрастной группы, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава, равновесные концентрации фондапаринукса натрия были: Сmax – 0,50 мг/л (32 %), Сmin – 0,19 мг/л (58 %).

Распределение

У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при внутривенном или подкожном введении в основном распределялся в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся объем распределения в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7–11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 98,6–97,0 % в диапазоне концентрации 0,5–2 мг/мл) и специфически дозозависимо связывается с АТ III. Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, или с эритроцитами незначительно.

Поскольку фондапаринукс натрия связывается с белками плазмы в незначительной степени, за исключением AT III, взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками не ожидается.

Биотрансформация

In vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, поскольку большая часть введенной дозы препарата выводится в неизменном виде с мочой у пациентов с нормальной функцией почек. Признаки метаболизма фондапаринукса натрия и, в частности, образования активных метаболитов отсутствуют.

Фондапаринукс натрия не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия фондапаринукса натрия с другими лекарственными препаратами in vivo посредством ингибирования метаболизма, опосредованного системой CYP.

Выведение

Фондапаринукс на 64–77 % выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 17 часов у молодых здоровых лиц, и около 21 часа ― у здоровых пациентов пожилого возраста. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение клиренса фондапаринукса натрия составляет 7,82 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов хирургического профиля

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукса натрия в 1,2–1,4 раза ниже у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в среднем в 2 раза ниже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукса натрия примерно в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. Терминальные значения Т 1/2 фондапаринукса натрия составили 29 часов у пациентов с умеренной и 72 часа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Фондапаринукс не следует применять у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.

В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с клиренсом креатинина менее 23,5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что применение фондапаринукса натрия у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 30 мл/мин в дозировке 1,5 мг в сутки или 2,5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин), получающих 2,5 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного подкожного введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), Сmax и AUC снижались на 22 % и 39 %, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Более низкие концентрации фондапаринукса в плазме крови обусловлены уменьшением связывания с AT III вследствие снижения активности AT III в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью, что приводит к увеличению почечного клиренса фондапаринукса. В связи с этим ожидается, что концентрация несвязанного фондапаринукса останется неизменной у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, поэтому коррекции дозы с учетом фармакокинетики не требуется. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.

Дети:

Применение фондапаринукса натрия для профилактики ВТЭО, лечения тромбоза поверхностных вен или лечения острого коронарного синдрома в этой возрастной группе не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 75 лет, перенесших ортопедическую операцию, расчетный плазменный клиренс был в 1,2–1,4 раза ниже, чем у пациентов моложе 65 лет.

Пол

При коррекции дозы по массе тела не было обнаружено различий между полами.

Раса

В проспективных исследованиях не изучались фармакокинетические различия. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц европеоидной расы. Аналогично, не наблюдали различий в клиренсе фондапаринукса натрия между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.

Масса тела

Плазменный клиренс фондапаринукса натрия повышается пропорционально массе тела (повышение составляет 9 % на 10 кг).

Механизм действия

Фондапаринукс натрия является синтетическим и селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса натрия является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТ III). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную способность АТ III нейтрализовать фактор Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает коагуляционный каскад и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает действием на тромбоциты.

Анти-Ха активность.

Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса натрия определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Ха-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Ха активности может быть использован только фондапаринукс натрия, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса натрия в мг калибровочного фондапаринукса/литр.

В дозе 2,5 мг фондапаринукс натрия не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) в плазме крови, ни на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие спонтанные сообщения об удлинении АЧТВ при применении фондапаринукса натрия в дозировке 2,5 мг.

• Повышенная чувствительность к фондапаринуксу натрия или любому другому компоненту препарата.
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Острый бактериальный эндокардит.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 20 мл/мин).

С осторожностью:

Фондапаринукс натрия следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения, например, с врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови (например, при количестве тромбоцитов <50 000/мм3), с обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, недавним внутричерепным кровоизлиянием, вскоре после офтальмологической операции или у особых групп пациентов.

К группам повышенного риска развития кровотечений на фоне применения антикоагулянтов относятся: пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Для профилактики ВТЭО не следует одновременно назначать фондапаринукс с препаратами, которые могут увеличить риск кровотечения, такими, как десирудин, фибринолитические препараты, антагонисты рецепторов GP IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды, низкомолекулярные гепарины (НМГ) или антагонисты витамина К (АВК).

Антитромбоцитарные лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин или клопидогрел) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) следует применять с осторожностью. Если их совместное применение необходимо, важен тщательный мониторинг.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Данные нежелательные явления следует рассматривать в хирургическом и терапевтическом контексте в зависимости от показаний.

* В других исследованиях или в ходе пострегистрационного применения были зарегистрированы редкие случаи внутричерепных/внутримозговых кровоизлияний и забрюшинных кровотечений.

Симптомы

Дозы препарата Арикстра, превышающие рекомендованные, могут привести к повышению риска кровотечения. Антидот фондапаринукса натрия неизвестен.

Лечение

В случае передозировки, сопровождающейся геморрагическими осложнениями, следует прекратить лечение и выяснить основную причину кровотечения. Необходимо принять решение о выборе метода для начала соответствующего лечения, которое может включать хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы крови, плазмаферез.