Актемра

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. Популяционный ФК анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и ншчичием антител к тоцилизумабу.

Peвматоидный аpmpиm

ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.

При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный период полувыведения составляет приблизительно 21.5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после внутривенного введения (в/в) Сmax дозозависимо увеличивается между дозами 4 мг/кг и 8 мг/кг каждые 4 недели, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для Cmean и Ctrough. В равновесном состоянии значения Cmean и Ctrough были в 3.2 и 32 раза выше при применении тоцилизщаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Коэффициенты накопления AUC и Сmax после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 мг/кг и 8 мг/кг каждые 4 недели были ниже, чем коэффициенты накопления Ctrough (2.62 и 2.47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.

Более 90% равновесного состояния при Сmax достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUCƭ и Cmean достигается после первой и третьей в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и 8 мг/кг, соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при Ctrough достигается после четвертой в/в инфузии тоцилизумаба.

Macca тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг на кг массы тела, у пациента с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Полиартикvлярный ювенильный идиопатический apmpиm

После внутривенного применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к двенадцатой неделе при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела <30 кг) и к шестнадцатой неделе при введении в дозе 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг).

Системный ювенильный идиопатический артрит

После внутривенного применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к восьмой неделе при введении в дозе 12 мг/кг и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели.

ФК параметры тоцилизумаба у пациентов в возрасте до 2-х лет были сопоставимы с ФК параметрами у пациентов старше 2-х лет с массой тела <30 кг при внутривенном применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 недели).

COVID - 19

Фармакокинетику тоцилизумаба у взрослых пациентов с COVID-19 оценивали в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA) посредством популяционного фармакокинетического анализа, в который было включено 380 взрослых пациентов. Пациенты получали одну или две внутривенные инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, которые вводили с интервалом, как минимум, 8 часов.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа масса тела и тяжесть заболевания были определены как значимые ковариаты, которые оказывают влияние на фармакокинетику тоцилизумаба. При режиме дозирования тоцилизумаба 8 мг/кг и максимальной дозой 800 мг в рамках отдельной категории порядковой шкалы (ПШ) по сравнению с пациентами со средней массой тела 80 кг у пациентов с массой тела менее 60 кг экспозиция была на 20% ниже. Экспозиция у пациентов с массой тела более 100 кг находилась в том же диапазоне экспозиций, что и у пациентов со средней массой тела 80 кг. Для пациента с массой тела 80 кг экспозиция снижалась с увеличением тяжести заболевания, для каждой последующей категории ПШ, экспозиция соответственно снижалась на 13%.

Распределение

После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере — 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л.

У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1.98 л, в периферической камере — 2.1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4.08 л.

У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1.87 л, в периферической камере — 2.14 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4.01 л.

У взрослых пациентов с СOVID-19 объем распределения в центральной камере составляет 4.52 л, в периферической камере — 4.23, таким образом, объем распределения составляет 8.75 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с РА, 5.8 мл/ч у детей с пЮИА и 5.7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба.

При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.

При РА зависимый от концентрации кажущийся t1/2 для тоцилизумаба в равновесном состоянии в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели — до 13 дней. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный t1/2 составляет приблизительно 21.5 дней (на основе приблизительньж параметров популяции пациентов).

У детей с пЮИА эффективный t1/2 , тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг или в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг в равновесном состоянии) составляет до 17 дней.

У детей с сЮИА эффективный t1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 мг/кг и 12 мг/кг) составляет до 16 дней.

У взрослых пациентов с COVID-19 сывороточные концентрации были ниже предела количественного определения по прошествии 35 дней (в среднем) после введения одной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. Средний линейный клиренс в популяционном фармакокинетическом анализе составил 17.6 мл/ч у пациентов с категорией 3 ПШ (ПШ 3-пациенты которым требуется поддерживающая терапия кислородом) на исходном уровне,22,85 мл/ч у пациентов с категорией 4 ПШ (пациенты, которым требуется высокопоточная кислородная терапия или вентиляция легких) на исходном уровне,29 мл/ч у пациентов с категорией 5 ПШ(пациенты,которым требуется ИВЛ) на исходном уровне,35мл/ч у пациентов с категорией

6 ПШ (пациенты, которым требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) или ИВЛ и дополнительная поддержка органов) на исходном уровне.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с neченочной недостаточностью

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с РА, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и paca не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Механизм действия

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-б) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

У пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019), получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг однократно, снижение показателя С-реактивного белка (СРБ) до нормальных значений наблюдалось уже на 7 день..

Kлиническая эффективность при peвматоидном аpтpиme (РА)

Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания.

Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (27.5-33.6%) по сравнению с контрольной группой (0.8-12.1%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28 <2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии. Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (AKP 70 (критерии Американской Коллегии Ревматологов, AKP) сохранялся на протяжении 24 недель и более).

Рентгенологическая oценки

У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

Лабораторные показатели

После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей. СРБ, СОЭ, сывороточного амилоида А и фибриногена, снижение числа тромбоцитов в пределах нормъзьных значений, а также увеличение гемоглобина, которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.

Kлиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным apmpиmoм (pPA), ранее не получавших mepanию MT

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с MT индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию MT. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб (38.7-44.8%), по сравнению с группой монотерапии MT (15%). К 52 неделе число пациентов, достигших DAS28 <2.6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39.4-49% по сравнению с 19.5% в группе монотерапии MT. Число пациентов, достигших ответа AKP 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70.2-74.5%; 47.6-56.9%; 30.1-38.6% на 24 неделе и 63-67.2%; 49.3-55.9%; 36-43.1% на 52 неделе,соответственно) по сравнению с группой монотерапии MT (65.2%; 43.2%; 25.4% на 24 неделе и 57.1%; 40.8%; 28.9% на 52 неделе, соответственно).

Рентгенологическая оценка

Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с MT, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии MT.

Показатели качества жизни

Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с MT, по сравнению с теми, кто получал монотерапию MT.

При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью MT или при нецелесообразности продолжения терапии MT (в том числе при неадекватном ответе на терапию MT)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2.6 и DAS28 ≤ 3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% против 19.8%, соответственно). Ответы AKP 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% пациентов. получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получавших адалимумаб.

Клиническая эффективность npu noлиартикулярном ювенильном идиопатическом apтpитe (пЮИА)

Ответы AKP 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов,соответственно. Доля пациентов с ответом AKP 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6%, соответственно.

Клиническая эффективность при cucmeмном ювенильном идиопатическом apтpитe (сЮИА)

Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемокт периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа AKP 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (p<0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

Cucmeмныe эффекты

У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (p<0.0001).

Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (p=0.0008).

Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (p<0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Снижение дозы глюкокортикостероидов

У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ AKP 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям AKP 30 при ЮИА или возникновения системных проявлений к 12 неделе (p=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе. и ответы AKP не изменялись.

Показатели качества жизни

На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥ 0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо — 77% против 19%, соответственно (p<0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Лабораторные показатели

Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание гемоглобина было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение гемоглобина в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (p<0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание гемоглобина, его уровень увеличился на ≥10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (p<0.0001).

Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитов и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо — 90% против 4% (p<0.0001).

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: СРБ, СОЭ и сывороточного амилоида А.

Клиническая эффективность при COVID-19

Исслеование совместной исследовательской группы RECOVERY (рандомизированная оценка терпаии по поводу COVID19)у госпитализированых взрослых пациентов с диагнозом COVID-19

Исследование RECOVERY представляло собой крупномасштабное, рандомизированное, контролируемое, открытое, многоцентровое платформенное исследование, проведенное в Великобритании для оценки эффективности и безопасности потенциальных вариантов терапии у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19. Все пациенты, подходящие для включения в исследование, получали стандартную терапию и прошли начальную (основную) рандомизацию. Пациенты, подходящие для включения в исследование. имели подозреваемую на основании клинических признаков или лабораторно подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2 и не имели медицинских противопоказаний к применению любого из рассматриваемых в исследовании видов терапии. Пациенты с клиническими подтверждениями прогрессирующей инфекции СOVID-19 (определяемыми как уровень сатурации крови кислородом (SpO2) < 92% при дыхании атмосферным воздухом или получение терапии кислородом. а также уровень СРБ ≥75мг/л) могли пройти вторую рандомизацию в группы, получавшие либо тоцилизумаб внутривенно, либо только стандартную терапию.

Анализы эффективности были проведены в популяции в соответствии с назначенным лечением (intent-to-treat, ITT), которая включала в себя 4116 рандомизированных пациентов: 2022 пациента были рандомизированы в группу, получавшую тоцилизумаб + стандартную терапию, 2094 пациента — в группу. получавшую только стандартную терапию. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания популяции ITT были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Средний возраст участников составлял 63.6 года (стандартное отклонение [СО]: 13.6 года). Большинство пациентов были мужского пола (67%) и относились к европеоидной pace (76%). Медиана (диапазон) значений уровня СРБ составляла 143 мг/л (75-982). На исходном уровне 0.2% (N=9) пациентов не получали дополнительный кислород, 45% пациентов

требовалась низкопоточная кислородная терапия, 41% пациентов требовалась высокопоточная кислородная терапия и 14% пациентов требовалась инвазивнаяискусственная вентиляция легких (ИВЛ); 82% пациентов получали системные глюкокортикостероиды. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были сахарный диаfiет (28.4%). заболевание сердца (22.6%) и хроническая болезнь легких (23.3%).

Первичным показателем исхода было время до момента смерти в период до дня 28. Отношение рисков, демонстрирующее сравнение группы, получавшей тоцилизумаб + стандартную терапию, с группой, получавшей только стандартную терапию, составило 0.85 (95% ДИ: от 0.76 до 0.94), статистически значимый результат (p=0.0028). Расчетные показатели вероятности смерти ко дню 28 составили 30.7% и 34.9% в группах, получавши

тоцилизумаб и только стандартную терапию, соответственно. Расчетная разность рисков составила -4.1% (95% ДИ: от -7.0 до -1.3%), что согласуется с результатами первичного анализа. Отношение рисков в заранее определенной подгруппе пациентов, получавших системные глюкокортикостероиды на исходном уровне, составляло 0.79 (95% ДИ: от 0.70 до 0.89), а в заранее определенной подгруппе пациентов, не получавших системные глюкокортикостероиды на исходном уровне, отношение рисков составило 1.16 (95% ДИ: от 0.91 до 1.48).

Медиана времени до выписки стационара составляла 19 дней в группе, получавшей тоцилизумаб + стандартную терапию, и >28 дней в группе, получавшей стандартную терапию (отношение рисков [95% ДИ] = 1.22 [от 1.12 до 1.33]).

Среди пациентов, которым не требовалась инвазивная ИВЛ на исходном уровне, доля пациентов, у которых появилась потребность в ИВЛ или наступила смерть ко дню 28,составляла 35% (619/1754) в группе, получавшей тоцилизумаб+стандартную терапию,и 42% (754/1800) в группе,получавшей только стандартную терапию (отношение рисков [95% ДИ] =0,84 [от 0.77 до 0.92] p<0.0001).

Исследование ML42528 (EMPACTA)

Исследование ML42528 представляло собой глобальное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируектое, многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности применения тоцилизумаба для внутривенного введения в комбинации со стандартной терапией у госпитализированных взрослых пациентов с пневмонией. ассоциированной с COVID-19, не находящихся на ИВЛ. Для включения в исследование подходили пациенты в возрасте, по меньшей мере, 18 лет, имевшие инфекцию SARS-CoV-2, подтвержденную положительные результатом теста методом полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), имевшие пневмонию, подтвержденную результатами рентгенологического исследования, и уровень SpO2 ≤ 94% при дыхании атмосферным воздухом. Стандартная терапия могла включать в себя противовирусную терапию, применение системных глюкокортикостероидов в низких дозах и поддерживающую терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие одну инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, при максимальной дозе 800 мг, либо плацебо. Если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, могла быть введена одна дополнительная инфузия тоцилизумаба или плацебо по слепой схеме через 8-24 часа после проведения первой инфузии.

Из 389 пациентов,которые были рандомизирванны, анализы эффективности были проведены в модифицированной популяции в соответствии с назначенным лечением (modified intent-to-treat, mITT), которая включала в себя пациентов, получивших любое количество исследуемого лекарственного препарата (249 пациентов в группе тоцилизумаба; 128 пациентов в группе плацебо). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были в целом сбалансированы между группами терапии. В популяции mITT (n—377) на момент рандомизации медиана возраста составляла 57 лет (диапазон: от 20 до 95); 59.2% пациентов были мужского пола. 56% пациентов имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение, 52.8% пациентов принадлежали к европеоидной pace, 20.4% пациентов были американскими индейцами/представителями коренного населения Аляски, 15.1% пациентов были представителями негроидной расы/афроамериканцами и 1.6% пациентов были представителями монголоидной расы. На исходном уровне 35 (9.3%) пациентов не получали дополнительный кислород. 242 (64.2%) пациентам требовалась низкопоточная кислородная терапия и 100 (26.5%) пациентам требовалась высокопоточная кислородная терапия. Медиана времени с момента возникновения симптомов составляла 8.0 дня. На исходном уровне в обеих группах терапии в совокупности 72.7% пациентов получали системные глюкокортикостероиды и 47.7% пациентов получали ремдесивир. Значения медианы (диапазон) уровня СРБ и ферритина составляли, соответственно, 136.10 мг/л (2.5- 3776.0) и 1.4 пмоль/мл (0.03-122.3). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (48.3%), сахарный диабет (40.6%), гиперлипидемия (27.6%) и ожирение (24,4%).

Первичной конечной точкой оценки эффективности была совокупная доля пациентов, у которых появилась потребность в ИВЛ или наступила смерть ко дню 28. Для пациентов, которые получали тоцилизумаб, наблюдалось статистически значимое улучшение в отношении времени до прогрессирования до ИВЛ или смерти в сравнении с пациентами, которые получали плацебо (значение р для логрангового критерия = 0.0360; OP [95% ДИ] =0.56 [от 0.33 до 0.97]). Совокупная доля пациентов, у которых появилась потребность в ИВЛ или наступила смерть ко дню 28 (оценка с использованием метода Каплана-Мейера), составила 12.0% (95% ДИ: от 8.52 до 16.86%) в группе, получавшей тоцилизумаб, и 19.3% (95% ДИ: от 13.34 до 27.36%) в группе, получавшей плацебо.

Медиана времени до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28 составляла 6.0 дня в группе, получавшей тоцилизумаб, и 7.5 дня в группе, получавшей плацебо (отношение рисков = 1.16 [95% ДИ: от 0.91 до 1.48]).

Показатель смертности на день 28 составлял 10.4% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 8.6% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 2.0% [95% ДИ: от -5.2 до 7.8%]). Показатель смертности на день 60 (ретроспективный анализ) составлял 11.2% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 10.9% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 0.5% [95% ДИ: от -6.9 до 6.8%]).

Исследование WA42380(COVACTA)

Исследование WA42380 представляло собой глобальное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности применения тоцилизумаба для внутривенного введения в комбинации со стандартной терапией у взрослых пациентов, госпитализированных с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Для включения в исследование подходили пациенты в возрасте, по меньшей мере, 18 лет, имевшие инфекцию SARS-CoV-2, подтвержденную пoлoжитeльным результатом теста методом ОТ-ПЦР, имевшие пневмонию. подтвержденную результатами рентгенологического исследования, и показатель SpO2 ≤ 93% при дыхании атмосферным воздухом, либо отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе 300 мм рт. ст. или менее. Стандартная терапия могла включать в себя противовирусную терапию, применение глюкокортикостероидов в низких дозах, применение реконвалесцентной плазмы и другую поддерживающую терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие одну инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, при максимальной дозе 800 мг, либо плацебо. Если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, могла быть введена одна дополнительная инфузия тоцилизумаба или плацебо по слепой схеме, через 8-24 часа после проведения первой инфузии.

Из 452 пациентов, которые были рандомизированы, анализы эффективности были проведены в популяции mITT, которая включала в себя пациентов, получивших любое количество исследуемого лекарственного препарата (294 пациента в группе тоцилизумаба; 144 пациента в группе плацебо). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были в целом сбалансированы между группами терапии. Для популяции mITT в целом (n=438) на момент рандомизации медиана возраста составляла 62 года (диапазон: 22-96, при этом 44.3% пациентов были в возрасте 65 лет или старше);69.9% пациентов были мужского пола, 32.2% пациентов были испанского или латиноамериканского этнического происхождения, 57.5% пациентов принадлежали к европеоидной pace, 15.1% пациентов были представителями негроидной расы/афроамериканцами и 8.7% пациентов были представителями монголоидной расы. На исходном уровне 3.4% пациентов не получали дополнительный кислород, 27.9% пациентов получали низкопоточную кислородную терапию, 30.4% пациентов находились на неинвазивной ИВЛ или получали высокопоточную кислородную терапию и 38.4% пациентов находились на инвазивной ИВЛ. Медиана времени с момента возникновения симптомов составляла 11.0 дней. На исходном уровне в обеих группах терапии в совокупности 22.4% пациентов получали системные глюкокортикостероиды и 5.7% пациентов получали ремдесивир. Значения медианы (диапазон) уровня ИЛ-б, СРБ и ферритина составляли, соответственно, 85.8 нг/л (3.1 -4020), 155.15 мг/л (1.1-499.6) и 2.20 пмоль/мл (0.0-75.3). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (62.1%), сахарный диабет (38.1%), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (28.1%) и ожирение (20.5%).

Первичной конечной точкой для оценки эффективности был клинический статус в день 28,оцениваемый с использованием порядковой шкалы со следующими 7 категориями:

1. выписан из стационара (либо «готов к выписке», что определяется как достижение нормальной температуры тела и частоты дыхания, а также стабильного уровня сатурации крови кислородом при дыхании атмосферным воздухом или при использовании ≤ 2 л дополнительного кислорода);
2. в общей палате (или «готов к переводу в общую палату»), без потребности в дополнительном кислороде;
3. в общей палате (или «готов к переводу в общую палату»), требуется дополнительный кислород;
4. в отделении интенсивной терапии или в общей палате, требуется неинвазивная вентиляция легких или высокопоточная кислородная терапия;
5. в отделении интенсивной терапии, требуется интубация или ИВЛ;
6. в отделении интенсивной терапии, требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация или ИВЛ и дополнительная поддержка органов (например, применение вазопрессорных препаратов, заместительная почечная терапия);
7. смерть.

При сравнении группы, получавшей тоцилизумаб, с группой, получавшей плацебо, не было выявлено статистически значимого различия в распределении оценок клинического статуса по порядковой шкале с 7 категориями в день 28. Медиана категории клинического статуса в день 28 была категория 1.0 в группе, получавшей тоцилизщаб, и 2.0 в группе, получавшей плацебо (отношение шансов (ОШ) 1.19 [95% ДИ: 0.81, 1.76]).

Медиана времени до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28 составляла 20 дней в группе, получавшей тоцилизумаб, и 28 дней в группе, получавшей плацебо (отношение рисков — 1.35 [95% ДИ: от 1.02 до 1.79]).

Показатель смертности на день 28 составлял 19.7% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 19.4% в rpyппe, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 0.3% [95% ДИ: от -7.6 до 8.2]. Показатель смертности на день 60 составлял 24.5% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 25.0% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): -0.5% [95% ДИ: от -9.1 до 8.0]).

Исследованеи WA42511(REMDACTA)

Исследование WA425l1 представляло собой глобальное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование III фазы, проведенное с целью оценки эффективности и безопасности применения тоцилизумаба для внутривенного введения в комбинации с ремдесивиром в сравнении с соответствующим плацебо в комбинации с ремдесивиром, у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID- 19. Для включения в исследование подходили пациенты в возрасте, по меньшей мере, 12 лет с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2,включая положительный результат теста методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), и пневмонией, подтвержденной результатами рентгенологического исследования, которым требовался дополнительный кислород в количестве >6 л/мин для поддержания уровня SpO2 > 93%. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие по слепой схеме либо тоцилизумаб + ремдесивир, либо соответствующее плацебо +ремдесивир. Исследуемую терапию применяли в комбинации со стандартной терапией в соответствии с локальными руководствами (например, глюкокортикостероиды, поддерживающая терапия). Пациенты, распределенные в группу лечения комбинацией тоцилизумаб + ремдесивир, получили одну инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, при максимальной дозе 800 мг, а пациенты, распределенные в группу лечения комбинацией плацебо + ремдесивир, получили одну инфузию плацебо. В обеих группах в случаях, если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, могла быть введена одна дополнительная инфузия тоцилизумаба или плацебо по слепой схеме, через 8-24 часа после проведения первой инфузии.

Из 649 пациентов, которые были рандомизированы, анализы эффективности были проведены в популяции mITT, которая включала в себя пациентов, получивших любое количество тоцилизумаба/плацебо (430 пациентов в группе лечения комбинацией тоцилизумаб + ремдесивир; 210 пациентов в группе лечения комбинацией плацебо + ремдесивир). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были в целом сбалансированными между группами терапии. Для популяции mITT в целом (n=640) на момент рандомизации медиана возраста составляла 60 лет (диапазон: от 20 до 93 лет, при этом 38.3% пациентов были в возрасте 65 лет или старше); 63.3% пациентов были мужского пола, 51.6% пациентов были испанского или латиноамериканского этнического происхождения, 67% пациентов принадлежали к европеоидной pace, 10.9% пациентов были представителями негроидной расы/афроамериканцами и 3.4% пациентов были

представителями монголоидной расы. На исходном уровне 6.6% пациентов получали низкопоточную кислородную терапию, 79.8% пациентов находились на неинвазивной ИВЛ или получали высокопоточную кислородную терапию и 13.6% пациентов находились на инвазивной ИВЛ. Медиана времени с момента возникновения симптомов составляла 8 дней. На исходном уровне большинство пациентов получали глюкокортикостероиды (84.2% во всех группах терапии в совокупности). Значения медианы (диапазон) уровня СРБ и ферритина составляли 98.20 мг/л (1.3-418.3) и 2.13 пмоль/мл (0.1-30.8), соответственно.

Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (61.7%), сахарный диабет (39.5%) и ожирение (27%).

Первичной конечной точкой для оценки эффективности было время с момента рандомизации до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28. Не было выявлено статистически значимой разницы между группами терапии в отношении времени до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28 (отношение рисков: 0.965 [95% ДИ: от 0.78 до 1.19]) или времени до начала использования ИВЛ или смерти за период до дня 28 (отношение рисков: 0.980 [95% ДИ: от 0.72 до 1.34]). Показатель смертности на день 28 составлял 18.1% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 19.5% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (rpyппa тоцилизумаба — группа плацебо): -1.3% [95% ДИ: от -7.8 до 5.2%j). Показатель смертности на день 60 составлял 22.6% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 25.7% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо):-3.0% [95% ДИ: от -10.1 до 4%]).

Метаанализ по результатам исследований RECOVER,EMPACTA(исследование ML42528),COVACTA(исследование WA42380) и REMDACTA(исследование WA42511)для пациетов,получавших терапию системными глюкокортикостероидами на исходном уровне

Метаанализ на уровне исследо заний был проведен по результатам 3 исследований компании Рош и исследования RECOVERY. Для каждого исследования была введена оценка отношения рисков для времени до момента смерти за период до дня 28 в подгруппе пациентов, получавших систем ные кортикостероиды на исходном уровне (тоцилизумаб: 597 пациентов, и плацебо: 313 пациентов из исследований компании Рош; тоцилизумаб: 1664 пациента, и стандартная терапия: 1721 пациент из исследования RECOVERY).

Комбинированный показатель отношения рисков указывал на то, что терапиятоцилизумабом (n=2261) приводила к относительному уменьшению на 19% риска смерти за период до дня 28 (отношение рисков = 0.81; 95% ДИ: 0.72, 0.90; p=0.0002) в сравнении со стандартной терапией (n=2034).

Доклинические данные бeзoпacнocти

Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертикальность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на

фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-б отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность:не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Ревматоидный apтpит

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (тT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический аpтpит

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с тT.

Системный ювенильный идиопатический apтpит

Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с тT.

COVID-19

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикостериоды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.

Активные инфекционные заболевания (в т. ч. туберкулез), за исключением COVID-19.

Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.

Детский возраст до 18 лет пациентов с ревматоидным артритом.

Комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.

Детский возраст до 18 лет для пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) (данные отсутствуют).

Повышение активности «печеночных» ферментов в ≥10 раз от ВГН (верхняя граница нормы); абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1 х10 9/л; число тромбоцитов <50 х103/мкл (COVID-19).

С осторожностью:

Рецидивирующие или хронические инфекции в анамнезе, а также сопутствующие заболевания (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких), предрасполагающие к развитию инфекций.

Язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулит в анамнезе.

Активное заболевание печени или печеночная недостаточность.Показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) или

аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающие ВГН более чем в 1.5 раза.

Уровень тромбоцитов ниже 100 х103/мкл.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями (наблюдались у ≥ 5% пациентов, получавших тоцилизумаб в виде монотерапии или в комбинации с БПВП для лечения РА, сЮИА и пЮИА) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышение активности АЛТ.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями (наблюдались у ≥ 5% пациентов, получавших тоцилизумаб для лечения COVID-19) были повышение активности «печеночных» трансаминаз, запор и инфекция мочевыводящих путей.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и/или при пострегистрационном применении препарата Актемра® на основании спонтанных

сообщений, случаев, описанных в литературных источниках, и случаев, наблюдаемых в рамках программ неинтервенционньгх исследований, представлены в таблицах 5 и 6 в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно- правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты развития нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто ( ≥1/10); часто ( ≥1/100, но <1/10), нечасто ( ≥1/1000, но <1/100), редко ( ≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе (по частоте возникновения) нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.

РА

Профиль безопасности тоцилизумаба был изучен в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования II, III, IV и V), 1 контролируемом исследовании с применением MT (исследование I) и в ходе расширенных периодов к данным исследованиям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Двойной слепой контролируемый период исследования составил 6 месяцев в четырех исследованиях (исследования I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с MT, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с MT или другими БПВП и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии.

Популяция пациентов с длительной экспозицией препарата включает всех пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу тоцилизумаба во время двойного слепого контролируемого периода или во время открытого расширенного периода. Из 4009 пациентов в данной популяции 3577 пациентов получали терапию в течение по меньшей мере 6 месяцев, 3296 пациентов — в течение по меньшей мере одного года, 2806 пациентов получали терапию в течение по меньшей мере 2 лет и 1222 пациента — в течение 3 лет.

Инфекции

В 6-месячных контролируемых исследованиях частота возникновения всех инфекций среди пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, составила 127 явлений на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 явлениями на 100 пациенто-лет в гpyппe пациентов, получавших плацебо + БПВП. В популяции пациентов с длительной экспозицией препарата общая частота возникновения инфекций на фоне терапии препаратом Актемра® составила 108 явлений на 100 пациенто-лет экспозиции.

В 6-месячные контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, составила 5.3 явления на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3.9 явления на 100 пациенто-лет экспозиции в гpyппe пациентов, получавших плацебо + БПВП. В исследовании монотералии частота возникновения серьезньт инфекций составила 3.6 явления на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, и 1.5 явления на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших MT.

В популяции пациентов с длительной экспозицией препарата общая частота возникновения серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) составила 4.7 явления на 100 пациенто-лет экспозиции. Серьезные инфекции. некоторые из которых были с летальным исходом, включали активный туберкулез в легочной или внелегочной форме, инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную пневмонию, пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий лишай (herpes zoster), гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальное заболевание легких

Нарушение функции легких может повысить риск развития инфекций. При пострегистрационном применении препарата были получены сообщения о развитии интерстициального заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких); некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.

Пepфopaция ЖКТ

На протяжении 6-месячных контролируемых клинических исследований общая частота возникновения явлений, связанных с перфорацией ЖКТ, составила 0,26 явления на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом. В популяции пациентов с длительной экспозицией препарата общая частота возникновения явлений, связанных с перфорацией ЖКТ, составила 0.28 явления на 100 пациенто-лет. Случаи перфорации ЖКТ у пациентов, получавших тоцилизумаб, в основном, как отмечалось, были представлены в виде осложнений дивертикулита, включая генерализованный гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции

В 6-месячных контролируемых исследованиях нежелательные явления, связанные с инфузиями (отдельные явления, возникшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии), отмечались у 6.9% пациентов в группе. получавшей тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, и у 5.1 % пациентов в гpyппe, получавшей плацебо + БПВП. Явления, возникшие во время инфузии, преимущественно представляли собой эпизоды повышения артериального давления; явления, возникшие в течение 24 часов после завершения инфузии, представляли собой головную боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота возникновения анафилактических реакций (которые наблюдались в общей сложности у 8 из 4009 пациентов, 0.2%) была в несколько раз выше в группе, получавшей препарат в дозе 4 мг/кг, в сравнении с группой, получавшей препарат в дозе 8 мг/кг.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения терапии, отмечались в общей сложности у 56 из 4009 пациентов (1.4%), получавших тоцилизумаб в ходе контролируемых и открытых клинических исследований. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией тоцилизумаба (см. раздел «Особые указания»). При пострегистрационном применении тоцилизумаба отмечались случаи анафилаксии с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Иммуногенность

В общей сложности у 2876 пациентов были проведены анализы на антитела к тоцилизумабу в рамках 6-месячных контролируемых клинических исследований. Из 46 пациентов (1.6%) с антителами к тоцилизумабу в 6 случаях отмечалась значимая лекарственная реакция гиперчувствительности, приведшая в 5 случаях к прекращению лечения. У 30 пациентов (1.1%) выработались нейтрализующие антитела.

Отклонения показателей oбщего анализа крови

Нейрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях явления снижения числа нейтрофилов до уровня ниже 1 х 10 9/л отмечались у 3.4% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, в сравнении с <0.1% пациентов, получавших плацебо + БПВ П. Примерно у половины пациентов снижение АЧН ниже 1 х 10 9/л возникло в пределах 8 недель после начала терапии. О снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 10 9/л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП. Сообщалось о случаях инфекций, сопровождавшихся нейтропенией.

Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанньгх с уменьшением показателя нейтрофилов, оставались такими же, как и в б-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях явления снижения числа тромбоцитов до уровня ниже 100 х 103/мкл отмечались у 1.7% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, в сравнении с < 1% пациентов, получавших плацебо + БПВП. Эти явления снижения уровня тромбоцитов не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанных с уменьшением числа тромбоцитов, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. При пострегистрационном применении в очень редких случаях сообщалось об эпизодах панцитопении.

Повышение активности "печеночных"трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых исследований наблюдалось транзиторное повышение показателей АЛТ/ACT выше 3 х ВГН у 2.1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, в сравнении с 4.9% пациентов. получавших MT, и у 6.5% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, в сравнении с 1.5% пациентов, получавших плацебо + БПВП. Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, MT), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение показателей АЛТ/ACT более чем в 5 раз относительно ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1.4% пациентов, получавших тоцилизумаб + БПВП; в большинстве из этих случаев терапия тоцилизумабом была отменена.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследования частота случаев повышения уровня непрямого билирубина выше ВГН, оцениваемых в рамках рутинного мониторинга лабораторных показателей, составила 6,2% у пациентов. получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП. У 5.8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина в диапазоне от >1 до 2 ВГН, а у 0.4% - >2 х ВГН.

Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанных с повышением активности АЛТ/ACT, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Показатели липидного обмена

В ходе 6-месячных контролируемых исследований часто сообщалось о повышении показателей липидного обмена, таких как общий холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и/или липопротеины высокой плотности (ЛПBП). При рутинном мониторинге лабораторных показателей примерно у 24% пациентов, получавших препарат Актемра® в рамках проведения клинических исследований, наблюдалось стойкое повышение уровня общего холестерина ≥6.2 ммоль/л, а у 15% - стойкое повышение уровня ЛПНП до ≥4.1 ммоль/л. Повышение, наблюдавшееся в показателях липидного обмена, реагировало на лечение гиполипидемическими препаратами.

Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанных с повышением показателей, характеризующих липидный обмен, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки потенциальной частоты возникновения злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Оценка долгосрочной безопасности терапии продолжается.

Кожные реакции

При пострегистрационном применении в редких случаях сообщалось об эпизодах синдрома Стивенса-Джонсона.

COVID-19

Оценка безопасности применения препарата Актемра® у пациентов с СOVID-19 была основана на результатах, полученных в 3 рандомизированных двойньж слепых плацебо- контролируемых исследованиях (исследования ML42528, WA42380 и WA42511).

В общей сложности 974 пациента получили терапию препаратом Актемра® в рамках проведения данных исследований. Сбор данных по безопасности в рамках проведения исследования RECOVERY был ограничен и здесь не представлен.

Следующие нежелательные реакции. перечисленные в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA в таблице 6, были отнесены к событиям, которые наблюдались не менее чем у 3% пациентов, получавших терапию препаратом Актемра®, и чаще, чем у пациентов. получавших плацебо, в объединенной популяции пациентов для оценки безопасности применения препарата в рамках проведения клинических исследований ML42528, WA42380 и WA42511.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В объединенной популяции пациентов для оценки безопасности в ходе проведения исследований ML42528, WA42380 и WA42511 частота событий, связанных с инфекциями/серьезными инфекциями, была сбалансирована между пациентами с COVID- 19, получавшими тоцилизумаб (30.3%/18.6%, n = 974) и плацебо (32.1%/22.8%, n = 483).

Профиль безопасности, наблюдаемый на исходном уровне в группе, получавшей лечение системными глюкокортикостероидами, соответствовал профилю безопасности применения тоцилизумаба в общей популяции, представленному в таблице 6. В данной подгруппе инфекции и серьезные инфекции наблюдались у 27.8% и 18.1% пациентов, получавших тоцилизумаб внутривенно, и у 30.5% и 22.9% пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Изменения лабораторных показателей

Частота изменений, наблюдаемых в лабораторных показателях, была в целом сходной между пациентами с COVID-19, получившими внутривенно одну или две дозы препарата Актемра®, по сравнению с теми, кто получал плацебо в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. за редким исключением. Снижение числа тромбоцитов и нейтрофилов, а также повышение активности АЛТ и ACT чаще наблюдалось у пациентов. получавіиих препарат Актемра®, по сравнению с плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

сЮИА и пЮИА

Профиль безопасности применения тоцилизумаба в популяции детей обобщен ниже в разделах, касающихся пЮИА и сЮИА. В целом, нежелательные реакции у пациентов с пЮИА и сЮИА были схожи по типу с теми, которые наблюдались у пациентов с РА; см. раздел «Побочное действие» выше.

Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА и сЮИА, получавших тоцилизумаб, перечислены в таблице 7 и представлены в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

пЮИА

Профиль безопасности препарата Актемра® в/в при пЮИА был изучен у 188 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Общая продолжительность воздействия препарата на пациентов составила 184.4 пациенто-лет. Частота развития нежелательных реакций у пациентов с пЮИА представлена в таблице 7. Типы нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов с пЮИА, были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов