Занидип Рекордати

Дозировка 10 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой светло-желтого цвета, с риской на одной стороне, на изломе светло-желтого цвета.

Дозировка 20 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до темно-розового цвета, с риской на одной стороне, на изломе светло-желтого цвета.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь.

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1,5-3 часа и составляет 3,3 ± 2,09 нг/мл и 7,66± 5,90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина, соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения максимальной концентрации (ТСmах), одинаковый период полувыведения (Т1/2); значения Сmах и площади под кривой - "концентрация-время" (AUC) в 1,2 раза выше для (-)-S энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при "первичном прохождении" через печень, абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 часов после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим препарат Занидип®-Рекордати следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связь с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, сводная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования "in vitro" с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг. Более того, исследования лекарственных взаимодействий у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирования биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6 при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение составляет 8-10 часов. Длительность терапевтического действия (24 часа) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейностъ/нелинейностъ фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг Сmах в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при "первичном прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК)) более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой), системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Лерканидипин - высокоселективный блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина. Он блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты.

Антигипертензивный эффект лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что снижает общее периферическое сопротивление.

Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом мембранного распределения. Благодаря высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки, лерканидипин лишен отрицательных инотропных эффектов.

Расширение сосудов, вызванное приемом препарата Занидип®-Рекордати, происходит постепенно, поэтому острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко.

Антигипертензивная активность лерканидипина, как и других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, обусловлена его (S)-энантиомером. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг один раз в день оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, с участием пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (в том числе у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин, как в монотерапии, так и в комбинации с и-АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД - 114,5 ± 3,7 мм рт.ст.), артериальное давление нормализовалось у 56% при приеме по 10 мг препарата Занидип®-Рекордати один раз в день и у 40% при приеме препарата по 20 мг. А у пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое артериальное давление эффективно снизилось с исходных значений 172,6 ± 5,6 мм рт.ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт.ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Артериальная гипертензия I-II степени у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным дигидропиридинового ряда или любому из вспомогательных веществ;
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• Нестабильная стенокардия;
• Острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ;
• Совместный прием со следующими препаратами: мощные ингибиторы CYP3A4 и циклоспорин
• Совместный прием с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• Синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• Дисфункция левого желудочка;
• Ишемическая болезнь сердца;
• Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• Нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• Перитонеальный диализ;
• Одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Пожилой возраст.

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг один раз в день оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина - 1200 пациентов, группа плацебо- 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нежелательные явления:

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены по классам систем органов MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не подается оценке по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Системно-­органный класс MedDRA

Часто

Нечасто

Редко

Неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Головокружение

Сонливость

Обморок

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия

Сердцебиение

Стенокардия

Инфаркт миокарда

Увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией

Нарушения со стороны сосудов

Приливы

Артериальная гипотензия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диспепсия

Тошнота

Боль в верхней части живота

Рвота

Диарея

Гингивапьная дисплазия1

Мутный перитонеальный экссудат1

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение уровня трансаминазы в сыворотке1

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь

Кожный зуд

Крапивница

Ангионевротический отек1

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Миалгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия

Учащенное мочеиспускание

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Периферический отек

Астения

Повышенная утомляемость

Боль в груди

1 нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте

Описание нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0,9% при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0,83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т.ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не влияет на концентрацию глюкозы и липидов плазмы крови.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировки в диапазоне от 30-40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами "медленных" кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, подъем нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента с артериальной гипотензией контролировался как минимум в течение 24 часов. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен. Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.