Везигамп

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от почти белого до светло-желтого цвета с маркировкой RK75 на одной стороне и гладкие на другой.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 3-8 часов. Время достижения Сmах не зависит от дозы. Показатели Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально повышению дозе от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность около 90%.

Прием пищи не влияет на показатели Сmах и AUC.

Распределение

Кажущийся объем распределения солифенацина после внутривенного введения около 600 л. Связь с белками плазмы достигает 98%, преимущественно α1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Солифенацин подвергается активному метаболизму в печени. Метаболизм в основном обусловлен изоферментом цитохрома CYP3A4. Существуют также альтернативные пути метаболизма солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет 9,5 л/ч. После приема внутрь в плазме крови, кроме солифенацина, определяются один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных метаболита солифенацина (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение

После однократного применения 10 мг 14С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% вещества определяется в моче и 23% в кале. В моче содержится приблизительно 11% неизмененного солифенацина, 18% в виде N-оксида, 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксида и 8% в виде 4R-гидроксисолифенацина (активный метаболит). Период полувыведения равен 45-68 ч.

Фармакокинетика является линейной в терапевтическом диапазоне доз.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Возраст

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Исследования не выявили различия в показателе экспозиции солифенацина (5 и 10 мг), выраженной в виде AUC, между группой пожилых пациентов 65-80 лет и здоровых молодых добровольцев младше 55 лет.

Время достижения Сmах было несколько больше, а период полувыведения был на 20% длиннее у пожилых пациентов. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми. Исследования фармакокинетики у детей и подростков не проводились.

Пол

Различий в фармакокинетике солифенацина между мужчинами и женщинами не выявлено.

Раса

Расовых отличий в фармакокинетике солифенацина не выявлено.

Почечная недостаточность

Показатели AUC и Сmах у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше, чем в контрольной группе: сообщалось об увеличении Сmах на 30%, AUC более чем на 100% и периода полувыведения более чем на 60%. Между КК и клиренсом солифенацина отмечена статистически значимая связь.

Исследований фармакокинетики солифенацина у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом, не проводилось.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (стадия В по шкале Чайлд-Пью) не отмечалось изменения Сmах, отмечалось увеличение AUC на 60% и увеличение периода полувыведения в два раза. Фармакокинетика солифенацина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Механизм действия

Солифенацин является специфическим конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинэргическими нервами. Ацетилхолин воздействует на мускариновые рецепторы (преимущественно М3) и вызывает сокращение детрузора (гладкомышечного слоя мочевого пузыря). Фармакологические исследования in vitro и in vivo показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов подтипа М3. Солифенацин имеет низкое или отсутствие сродства к другим рецепторам и ионным каналам.

Фармакодинамика

Эффективность солифенацина, изученная в нескольких клинических исследованиях у женщин и мужчин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), наблюдалась уже с первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 недель лечения.

Долгосрочное открытое клиническое исследование показало, что эффективность сохраняется на протяжении как минимум 12 месяцев. Через 12 недель применения около 50% пациентов с недержанием мочи до лечения, перестали испытывать недержание мочи, и 35% пациентов достигли урежения частоты мочеиспусканий менее 8 раз в день. Лечение симптомов ГМП приводило к значимым улучшениям показателей качества жизни.

Максимальный эффект препарата может быть выявлен через 4 недели.

Симптоматическое лечение недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• задержка мочеиспускания;
• тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон);
• миастения gravis;
• закрытоугольная глаукома;
• проведение гемодиализа;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность или печеночная недостаточность средней степени тяжести при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом);
• детский возраст до 18 лет;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин учащенного мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевание почек). Если выявлена инфекция мочевых путей, следует начать соответствующее антибактериальное лечение.

Солифенацин должен применяться с осторожностью при следующих состояниях:

• Клинически значимая обструкция шейки мочевого пузыря или уретры с риском развития задержки мочи;
• Обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта;
• Риск пониженной моторики желудочно-кишечного тракта;
• Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) - доза солифенацина не должна превышать 5 мг;
• Печеночная недостаточность средней степени тяжести (стадия В по шкале Чайлд-Пью) - доза солифенацина не должна превышать 5 мг;
• Одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 (например, кетоконазола);
• Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс и/или одновременное применение определенных препаратов (например, бисфосфонатов), которые могут вызвать или усилить эзофагит;
• Вегетативная нейропатия;
• Синдром удлинения интервала QT на электрокардиограмме и гипокалиемия (риск развития "пируэтной" тахикардии);
• Беременность.

Солифенацин может вызывать антихолинергические эффекты чаще слабой или умеренной выраженности. Частота этих эффектов зависит от дозы.

Наиболее частым побочным эффектов является сухость во рту, которая встречается у 11% пациентов при применении солифенацина в дозе 5 мг в сутки и у 22% пациентов при применении в дозе 10 мг/сут. Выраженность этого симптома была слабой и лишь в редких случаях приводила к прерыванию лечения.

По частоте побочные эффекты разделены согласно критериям ВОЗ на следующие категории: очень часто (≥ 1: 10); часто (≥ 1: 100 и < 1: 10); нечасто (≥ 1: 1000 и < 1: 100); редко (≥ 1: 10000 и < 1: 1000); очень редко (< 1: 10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: Нечасто - инфекция мочевых путей, цистит.

Нарушения со стороны иммунной системы: Частота неизвестна-анафилактические реакции*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Частота неизвестна - снижение аппетита*, гиперкалиемия.

Нарушения психики: Очень редко - галлюцинации*, спутанность сознания*; частота неизвестна - делирий*.

Нарушения со стороны нервной системы: Нечасто - сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса); редко - головокружение*, головная боль*.

Нарушения со стороны органа зрения: Часто - нечеткость зрения ((нарушение аккомодации); нечасто - сухость глаз; частота неизвестна - глаукома*.

Нарушения со стороны сердца: Частота неизвестна - "пируэтная" желудочковая тахикардия*, удлинение интервала QT на электрокардиограмме*, фибрилляция предсердий*, ощущение сердцебиения*, тахикардия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто - сухость слизистой оболочки полости носа; частота неизвестна - дисфония*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто - сухость во рту; часто - запор, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость глотки; редко -непроходимость толстой кишки, копростаз, рвота*; частота неизвестна - илеус*, дискомфорт в животе*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Частота неизвестна - нарушение функции печени*, повышение активности "печеночных" трансаминаз*.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто - сухость кожи; редко - кожный зуд*, сыпь*; очень редко - многоформная эритема*, крапивница*, ангионевротический отек*; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Частота неизвестна - мышечная слабость*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечасто - затруднение мочеиспускания; редко - задержка мочи; частота неизвестна - почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Нечасто - усталость, периферические отеки.

* наблюдалось в постмаркетинговом периоде.

Симптомы

Передозировка солифенацина может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам. Известен случай передозировки, при котором пациент случайно принял 280 мг солифенацина в течение пяти часов, что вызвало изменения в психическом статусе, которые не требовали госпитализации.

Лечение

В случае передозировки солифенацина назначают активированный уголь внутрь. Промывание желудка эффективно в течение 1 часа после передозировки. Рвоту вызывать не рекомендуется. Проводится симптоматическое лечение (как и при передозировке других антихолинергических средств):

• Тяжелые центральные антихолинергические эффекты (галлюцинации, выраженное возбуждение) - применяют физостигмин, карбахол.
• Судороги или выраженное возбуждение - применяют бензодиазепины.
• Дыхательная недостаточность - проводят искусственную вентиляцию легких.
• Тахикардия - применяют бета-адреноблокаторы.
• Острая задержка мочи - выполняют катетеризацию мочевого пузыря.
• Мидриаз - применяют глазные капли с пилокарпином и/или помещают пациента в темное помещение.

Как и при передозировке других антихолинэргических препаратов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (гипокалиемия, брадикардия, при одновременном применении препаратов, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с ранее выявленными сердечными заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, аритмия, хроническая сердечная недостаточность).