Велпенем

Белый или бледно-желтый порошок.

Внутривенное введение в течение 30 мин меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.

Однако, в отношении максимальной концентрации (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.

Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г.

Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров.

При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация меропенема превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43% и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг.

Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.

Связывание с белками плазмы - примерно 2%.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет - приблизительно 1,5- 2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.

Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).

Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:

1 Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите - 0,25 мг/л.

2 Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.

3 Значения, используемые только при менингите.

4 Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.

5 Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:

Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis]; Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2; Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae группы В; Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius); Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes группы A.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens; Peptoniphilus asaccharolyticus; Род Peptostreptococcus (включая Р. micros, Р. anaerobius, Р. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Васterоides сассае; Bacteroides fragilis; Prevotella bivia; Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium1.

Грамотрицательные аэробы: Род Acinetobacter; Burkholderia cepacia; Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia; Legionella spp.

Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci; Coxiella burnetii; Mycoplasma pneumoniae.

1 Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

2 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Меропенем показан для лечения у детей (старше 3 мес) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

• пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
• инфекции мочевыводящей системы;
• инфекции брюшной полости;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;
• инфекции кожи и ее структур;
• менингит;
• септицемия.

Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Гиперчувствительность к меропенему, к вспомогательным веществам или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе, выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам), детский возраст (младше 3 мес.).

С осторожностью:

Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами.

Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.

В целом меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.

Частота проявления побочных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто -≥1/10, часто -≥1/100 и <1/10, нечасто -≥1/1000 и <1/100, редко -≥1/10000 и <1/1000, очень редко - <1/10000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна - невозможно установить частоту по имеющимся данным.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - запор*, холестатический гепатит*; редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта; очень редко - псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - зуд кожи, кожная сыпь, крапивница; очень редко - мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезии, обморок*, галлюцинации*, депрессия*, тревожность*, повышенная возбудимость*, бессонница*; редко - судороги.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - тромбоцитоз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ); нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - ложноположительная прямая или непрямая пробы Кумбса, снижение частичного тромбопластинового времени.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность*, остановка сердца*, тахикардия*, брадикардия*, инфаркт миокарда*.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - снижение или повышение артериального давления*, тромбоэмболия легочной артерии*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - вагинальный кандидоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения.

* Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена.

Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.