Вектибикс

Прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

При применении препарата Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1 часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение [SD]) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (± SD) AUC0 и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки потенциального влияния отдельных ковариат на параметры фармакокинетики панитумумаба. Результаты его показали, что возраст (в диапазоне 21-88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивность окрашивания мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (EGFR). Рецептор EGF – это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор EGF стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора EGF и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора EGF. Связывание панитумумаба с рецептором EGF приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора EGF, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессировавших EGFR. Не наблюдалось противоопухолевой активности панитумумаба в экспериментах с ксенотрансплантатами опухолей человека, не экспрессировавшими EGFR. Добавление панитумумаба к лучевой, химио- или другой таргетной терапии в исследованиях на животных приводило к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с только лучевой, химио- или таргетной терапией.

Кожные реакции (в том числе проявления на ногтях) отмечались у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы EGFR, и, как известно, ассоциированы с фармакологическими эффектами терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию анти-панитумумаб антител оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связывающих анти-панитумумаб антител (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и биосенсорный иммуноанализ, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной в любом из двух тестов скринингового иммуноанализа, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и 3,8%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%;
• При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием анти-панитумумаб антител и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.
• В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:
• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и < 1%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла < 1%;
• Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов с положительным результатом теста на антитела к препарату Вектибикс.

Определение образования антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора и подготовку образцов, время забора проб, прием сопутствующих лекарственных препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к другим препаратам может приводить к недостоверным результатам.

Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с режимами, содержащими фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) или фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI);
• в качестве второй линии терапии в комбинации с режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI) у пациентов, получавших ранее химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (исключая иринотекан);
• в качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

• Пациенты с анамнезом тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе «Состав» (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких (см. раздел «Особые указания»);
• Комбинация препарата Вектибикс с оксалиплатин-содержащим режимом химиотерапии противопоказана пациентам с мКРР и мутациями в генах RAS или пациентам с мКРР с неуточненным статусом мутаций в генах RAS (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены; см. раздел «Способ применения и дозы»);
• Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не установлены; см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

С осторожностью:

• У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз.

Обзор профиля безопасности препарата

Согласно результатам анализа данных всех пациентов с мКРР, принимавших участие в клинических исследованиях и получавших препарат Вектибикс в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224) наиболее частыми нежелательными реакциями были кожные реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 94% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 23% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3, по классификации NCI-CTC) и < 1% жизнеугрожающие (степень 4 по NCI-CTC). Медицинские меры в случае кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе «Особые указания».

Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥ 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (46%), тошнота (39%), рвота (26%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (35%), пирексия (21%)]; нарушения обмена веществ и питания [снижение аппетита (30%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (47%), акнеформный дерматит (39%), зуд (36%), эритема (33%) и сухость кожи (21%)].

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях (n = 2224), а также в спонтанных сообщениях, приведены ниже. Нежелательные эффекты представлены по степени убывания серьезности.

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² См. раздел «Особые указания» (инфузионные реакции).

³ См. раздел «Особые указания» (осложнения со стороны легких).

⁴ Некроз кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит являются нежелательными реакциями панитумумаба, отмечавшимися в процессе его применения после регистрации. Максимальная частота этих нежелательных реакций оценивалась на основе верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки с учетом рекомендаций регуляторных органов для оценки частоты нежелательных реакций в спонтанных сообщениях. Максимальное значение частоты, рассчитанное на основе верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки, составило 3/2224 (или 0,13%).

Профиль безопасности препарата Вектибикс в комбинации с химиотерапией согласуется с зарегистрированными нежелательными реакциями препарата Вектибикс (используемого в монотерапии) и проявлениями фоновой токсичности химиотерапии. Новых проявлений токсичности или усугубления ранее известных проявлений токсичности помимо ожидаемых аддитивных эффектов не наблюдалось. Кожные реакции соответствовали наиболее часто отмечавшимся нежелательным реакциям у пациентов, получавших панитумумаб, в комбинации с химиотерапией. Другими проявлениями токсичности, отмечавшимися с большей частотой по сравнению с использованием препарата в монотерапии, являлись гипомагниемия, диарея и стоматит. Эти проявления токсичности нечасто приводили к досрочному завершению терапии препаратом Вектибикс или химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны пищеварительной системы

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степень 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии, и у 16% пациентов, принимавших препарат Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях моно- и комбинированной терапии мКРР (n = 2224) реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 часов с момента первого введения препарата), симптомами/признаками которых могли являться озноб, повышение температуры тела или диспноэ, отмечались приблизительно у 5% пациентов, получавших препарат Вектибикс, из которых 1% были тяжелыми (3 и 4 степени NCI-CTC).

Сообщалось о случае развития летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, леченого препаратом Вектибикс. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в пострегистрационный период.

Данные клинического ведения реакций на инфузию приведены в разделе «Особые указания».

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Кожная сыпь, наиболее часто локализованная на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, воспаление подкожной клетчатки и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения препарата Вектибикс – 31 день.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших препарат Вектибикс или другие ингибиторы EGFR, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались приблизительно у 94% пациентов, получавших препарат Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2224). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. О тяжелых кожных реакциях (степень 3 по NCI‑CTC) сообщалось у 23% пациентов, а о жизнеугрожающих кожных реакциях (степень 4 по NCI-CTC)  - у < 1% пациентов. У пациентов, получавших препарат Вектибикс, регистрировались жизнеугрожающие и летальные инфекционные осложнения, включавшие некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Особые указания»).

Данные клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, приведены в разделе «Особые указания».

В пострегистрационный период применения сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел «Особые указания»).

Офтальмологическая токсичность

Сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов, которые могут приводить к перфорации роговицы (см. раздел «Особые указания»).

Другие особые популяции

Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию препаратом Вектибикс. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию препаратом Вектибикс в комбинации с режимами химиотерапии FOLFIRI (45% по сравнению с 32%) или FOLFOX (52% по сравнению с 37%), по сравнению с получавшими только химиотерапию (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были диарея у пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI, дегидратация и тромбоэмболия легочной артерии - у пациентов, получавших препарат Вектибикс в комбинации с режимом FOLFIRI.

Нет данных, касающихся безопасности применения препарата Вектибикс пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.

В клинических исследованиях препарат использовался в дозах до 9 мг/кг. Были зарегистрированы случаи превышения рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг) приблизительно в 2 раза. Наблюдались нежелательные эффекты, такие как токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.