Вектибикс

Концентрат для приготовления раствора для инфузий — 1 мл панитумумаб — 20 мг вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат; натрия хлорид; кислота уксусная ледяная; вода для инъекций во флаконах по 5 (100 мг), 10 (200 мг) и 20 (400 мг) мл; в контурной ячейковой упаковке 1 флакон; в пачке картонной.

Прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

При назначении препарата Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер. После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии AUC возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости. При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях Cmax (± стандартное отклонение) и Cmin (213±59) и (39±14) мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-t и клиренса были равны (1306±374) мкг/мл·сут и (4,9±1,4) мл/кг/сут соответственно. Т1/2 препарата составил приблизительно 7,5 сут (разброс — от 3,6 до 10,9 сут). По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов возраст, пол пациента, тип опухоли, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и экспрессия рецепторов эпителиального роста (ЭФР) клетками опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось. Различий в фармакокинетике препарата в зависимости от возраста не выявлено.

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии. Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам ЭФР человека. Рецептор ЭФР — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток. Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов. Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в т.ч. и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза. Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли. Иммуногенность. Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью 2 различных методов иммуноанализа (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор — позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Результаты анализа показали, что в целом возникновение последозового ответа, оценивавшегося по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов (<1%) и 16/635 пациентов (2,5%), по данным иммуноанализов ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2%) и у 7 из 447 пациентов (1,6%), по данным иммуноанализов ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена. Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным. Клиническая эффективность. Применение Вектибикса в клинических исследованиях у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекансодержащими режимами.

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; интерстициальный пневмонит или фиброз легких; детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена); беременность; период кормления грудью.

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, препарат Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам. Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Вектибикс и в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода. Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Т.к. человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения препаратом Вектибикс и в течение 3 мес после его окончания кормление грудью не рекомендуется. В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Вектибикс в режиме монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 90% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести, только в 10% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3-я и выше, по классификации NCI-CTC). Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии. Профиль безопасности панитумумаба у пациентов с экспрессией KRAS дикого типа в клетках опухоли в целом был сходен с таковым для группы монотерапии мКРР. Единственное отличие заключалось в том, что частота развития тошноты, рвоты, одышки и кашля в группе пациентов с повышенной экспрессией KRAS дикого типа была выше (>=1/10), чем у пациентов в общей популяции монотерапии мКРР (>=1/100-<1/10). Нежелательные реакции представлены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (>=1/10) и часто (>=1/100-<1/10). Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь, эритема, шелушение кожи, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, паронихия, акнеформный дерматит; часто — онихолизис, гипертрихоз, алопеция. Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения препаратом Вектибикс, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения препарата Вектибикс — 28 дней. Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, стоматит, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, сухость слизистой оболочки ротовой области. В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести, и только у 2% пациентов с экспрессией KRAS дикого типа диарея имела тяжелую степень. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания. Со стороны органов дыхания: часто — одышка, кашель, сухость слизистой оболочки носа. Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость и раздражение глаз, зуд глаз, повышенный рост ресниц. Со стороны нервной системы: часто — головная боль. Метаболические нарушения: часто — гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация. Инфузионные реакции: часто — лихорадка, озноб. Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) проявлялись ознобом, лихорадкой или одышкой и наблюдались у 2% пациентов, получавших препарат Вектибикс в клинических исследованиях. Частота тяжелых реакций (степень 3-я) составила <1%. Большинство возможных реакций на инфузию были легкими по интенсивности, разрешались без лечения, возникали в отдельных случаях и не требовали коррекции дозы или прекращения приема препарата. Другие реакции гиперчувствительности: сообщалось о развитии случая летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, после терапии препаратом Вектибикс. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 ч после введения препарата. Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — легочная эмболия.

Исследований взаимодействий препарата не проводилось. Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Вектибикс с режимами химиотерапии на основе режима ИФЛ (иринотекана, фторпиримидинов и кальция фолината (лейковорина) или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в сочетании с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб, отмечалось повышение смертности.

В/в, рекомендованная доза — 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед. Особые группы пациентов Безопасность и эффективность препарата Вектибикс не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени. В случае назначения препарата людям пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Опыт по применению препарата Вектибикс у детей отсутствует, поэтому препарат не следует назначать пациентам младше 18 лет. Рекомендации по коррекции доз и режима введения При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (степень 1-я или 2-я) следует уменьшить скорость введения препарата на 50%. При появлении выраженных симптомов инфузионной реакции (степень 3-я или 4-я) введение препарата Вектибикс следует немедленно прекратить. При развитии дерматологической реакции 3-я и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как непереносимая дерматологическая реакция следует временно приостановить применение препарата Вектибикс до уменьшения выраженности данной реакции (<=2-й степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до <=2-й степени введение препарата возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу препарата Вектибикс необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается (до <=2-й степени тяжести) после пропуска 1 или 2 доз или в случае рецидива, или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата необходимо полностью отменить. Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузии Перед проведением инфузии препарат следует развести в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций с использованием асептической техники разведения. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Из флакона с препаратом необходимо забрать необходимое количество препарата Вектибикс для получения дозы 6 мг/кг, которое затем следует растворить в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше чем 1000 мг, следует растворить в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор необходимо перемешать осторожным переворачиванием флакона, не встряхивать. Препарат должен вводиться в/в с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 мин. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 мин. До и после введения препарата Вектибикс, инфузионную систему необходимо промыть физиологическим раствором, чтобы избежать смешивания препарата с другими лекарственными препаратами или растворами для в/в введения. Не рекомендуется струйное или болюсное введение препарата Вектибикс.

Симптомы: при превышении рекомендованной терапевтической дозы приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе. Лечение: симптоматическое.