Цимевен

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или со слегка желтоватым оттенком жидкость.

Фармакокинетика ганцикловира носит линейный характер после внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг. После внутривенной (в/в) инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа взрослым пациентам с трансплантатом печени системная экспозиция (площадь под кривой "концентрация-время" (AUCo-∞)) в среднем составила 50.6 мкг.ч/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (Сmах) в среднем составила 12.2 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0.54-0.87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость и через плацентарный барьер. Связь с белками плазмы - 1-2% при концентрациях ганцикловира 0.5 и 51 мкг/мл.

Метаболизм

Значимого метаболизма ганцикловира не происходит.

Выведение

Основной путь выведения ганцикловира - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% от внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс - от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек колеблется от 2.73± 1.29 до 3.98±1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетические исследования ганцикловира у пациентов старше 65 лет не проводились. Однако, поскольку ганцикловир преимущественно выводится почками, а почечный клиренс с возрастом снижается, у пожилых людей можно ожидать уменьшения общего клиренса и увеличения периода полувыведения ганцикловира.

Нарушение функции почек

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечался средний системный клиренс 2.1, 1.0 и 0.3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения ганцикловира увеличен. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось увеличение периода полувыведения в 10 раз.

Гемодиализ

Концентрация ганцикловира в плазме снижается приблизительно на 50% в течение 4- часового сеанса гемодиализа. При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, не проводились; данные о популяционной фармакокинетике отсутствуют. Поскольку ганцикловир выводится почками, не ожидается, что нарушение функции печени будет оказывать влияние на его фармакокинетику.

Механизм действия

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Однако клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у пациентов, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы (UL97) с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC50), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.08 мкМ (0.02 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Вирусы, устойчивые к ганцикловиру, могут появиться после длительного применения ганцикловира или валганцикловира за счет ряда мутаций в гене вирусной киназы (UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира, или в гене вирусной полимеразы (UL54). Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем мутации в UL54. Вирус, содержащий мутации в гене UL97, устойчив к монотерапии ганцикловиром. При этом наиболее частыми заменами, связанными с резистентностью к ганцикловиру, были M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Мутации в гене UL54 могут вызывать перекрестную резистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу, и наоборот. Аминокислотные замены в UL54, приводящие к перекрестной резистентности к ганцикловиру и цидофовиру, как правило, расположены в пределах экзонуклеазных доменов и области V, однако аминокислотные замены, приводящие к перекрестной резистентности к фоскарнету, могут располагаться в разных областях, но концентрируются в регионах II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) и между ними. Возможность вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых неоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ или продолжающееся выделение вируса во время терапии.

У взрослых и детей с 12 лет для лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) у пациентов с иммунодефицитом; для профилактики ЦМВ заболеваний у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или химиотерапии по поводу злокачественного новообразования).

Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.

Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл.

Детский возраст до 12 лет.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Нарушение функции почек.

Гиперчувствительность к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарствам валацикловиру или фамцикловиру соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

Гематологическая цитопения (в том числе вызванная лекарственными средствами) в анамнезе.

При проведении лучевой терапии.

Пролекарством ганцикловира является валганцикловир, соответственно при применении ганцикловира можно ожидать тех же побочных реакций, что и при применении валганцикловира. Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении ганцикловира внутрь (ганцикловир для перорального приема более не доступен), могут так же наблюдаться у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Таким образом, в список нежелательных реакций (см. ниже) включены реакции, отмечавшиеся при в/в введении или пероральном приеме ганцикловира, а также при применении валганцикловира. У пациентов, получающих терапию ганцикловиром/валганцикловиром, наиболее серьезными и часто встречающимися нежелательными реакциями являются гематологические нарушения, а именно: нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Другие нежелательные реакции описаны ниже.

Частоты нежелательных реакций, указанные ниже, получены из общей популяции пациентов с ВИЧ, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром, за исключением частот анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении (данные получены при пострегистрационном применении). Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира был сопоставим у пациентов с ВИЧ и пациентов после трансплантации, за исключением явления отслойки сетчатки, которое наблюдалось только у пациентов с ВИЧ в сочетании с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, наблюдались отличия в частоте развития некоторых нежелательных реакций. Применение ганцикловира в/в ассоциировалось с более низким риском развития диареи по сравнению с валганцикловиром. У пациентов с ВИЧ чаще отмечались лихорадка, грибковые инфекции, депрессия, тяжелая нейтропения (АЧН <500 в 1 мкл) и реакции со стороны кожи. Нарушение функции почек и печени отмечалось чаще у пациентов после трансплантации солидных органов.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классами систем органов, указанных в медицинском словаре для регуляторной деятельности (MedDRA), с использованием следующих категорий частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - кандидозы, включая кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто - сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто - недостаточность костного мозга; редко - апластическая анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, редко - анафилактическая реакция*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение массы тела.

Нарушения психики: часто - депрессия, состояние спутанности сознания, тревога; нечасто - возбуждение, психотическое расстройство, расстройства мышления, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); нечасто - тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, конъюнктивит, макулярный отек.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль в ухе; нечасто - глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - диспепсия, метеоризм, боль в верхней части живота, запор, язвы в полости рта, дисфагия, вздутие живота, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - дерматит; часто - ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция; нечасто - сухость кожи, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - почечная недостаточность, гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - мужское бесплодие.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость; часто - реакции в месте введения, боль, озноб, недомогание, астения; нечасто - боль в груди.

* Показатели частоты для этих нежелательных реакций были получены по данным пострегистрационного применения. Категории частот, не отмеченные данным символом, основаны на частоте, зарегистрированной в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Риск развития нейтропении нельзя предсказать исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Как правило, нейтропения возникает в течение первой или второй недели начальной терапии и после введения кумулятивной дозы ≤200 мг/кг. Число клеток обычно нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения применения препарата или снижения дозы.

Тяжелая нейтропения

Тяжелая нейтропения чаще наблюдалась у пациентов с ВИЧ (14%), получающих поддерживающую терапию валганцикловиром, пероральным или в/в ганцикловиром, чем у пациентов после трансплантации органов, получающих валганцикловир или пероральный ганцикловир. У пациентов, получающих валганцикловир или пероральный ганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, частота тяжелой нейтропении составила 5% и 3%, соответственно, в то время как у пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, частота тяжелой нейтропении составила 10%.

Тромбоцитопения

У пациентов с низким исходным уровнем тромбоцитов (<100000/мкл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией, обусловленной применением иммуносупрессантов, риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.

Судороги

У пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались случаи судорог.

Отслойка сетчатки

Случаи отслойки сетчатки отмечались только в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ, получавших лечение препаратом Цимевен® по поводу ЦМВ ретинита.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения часто наблюдаются у пациентов, получающих ганцикловир. Препарат Цимевен® следует вводить в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе "Способ применения и дозы", для снижения риска возникновения местного раздражения тканей.

Передозировка внутривенно вводимого ганцикловира

Случаи передозировки отмечались при внутривенном введении ганцикловира, в том числе с летальным исходом, как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении препарата. При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений.

Гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина. Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата Цимевен® можно применять гемодиализ и гидратацию. У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами.