Цикло-Прогинова

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета (11таблеток) и круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, светло-коричневого цвета (10 таблеток).

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро и полностью. В процессе абсорбции и первого пассажа через печень стероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. В то же самое время эстрадиол в значительной степени подвергается дальнейшему экстенсивному метаболизму, например, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. После перорального приема эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола составляет лишь около 3%. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме, составляющая приблизительно 30 пг/мл, обычно достигается через 4-9 часов после приема таблетки. Через 24 часа после приема драже концентрация эстрадиола в плазме снижается до концентрации, примерно равной 15 пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В то же время, связывание с ГСПГ происходит в более низкой степени, чем наблюдаемое для левоноргестрела (ЛНГ). Доля несвязанного эстрадиола в плазме составляет около 1-1,5%, а доля эстрадиола, связанного с ГСПГ, - 30-40%.

Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм

После эфирного расщепления экзогенно введенного эстрадиола валерата метаболизм лекарственного вещества проходит теми же путями биотрансформации, что и эндогенный эстрадиол. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах- мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов - сульфатов и глюкуронидов, которые обладают значительно меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.

Выведение

Общий клиренс эстрадиола из плазмы после однократного внутривенного введения показывает высокую изменчивость в диапазоне 10-30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой кишечно-печеночно рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола главным образом выводятся в виде сульфатов и глюкуронидов почками.

Равновесное состояние

Концентрация эстрадиола в плазме после многократного введения примерно в два раза выше, чем после введения однократной дозы. В среднем концентрация эстрадиола находится в пределах от 30 пг/мл (минимальная концентрация) до 60 пг/мл (максимальная концентрация). Концентрация эстрона как менее эстрогенного метаболита достигает значения в плазме примерно в 8 раз выше, а концентрация эстрона сульфата - примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема препарата Цикло-Прогинова концентрации эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение 2-3 суток. Между фазами терапии только эстрадиола валератом и его комбинацией с норгестрелом четких различий в концентрации эстрогена не наблюдается.

Норгестрел

Абсорбция

После перорального приема норгестрел быстро и практически полностью абсорбируется. Активным компонентом рацемической смеси норгестрела является ЛИГ, который становится полностью биодоступным из рацемической смеси и его количество составляет около половины дозы норгестрела.

Распределение

В среднем, максимальная концентрация ЛНГ в плазме, составляющая приблизительно 7-8 нг/мл, достигается уже через 1-1,5 часа после однократного приема препарата Цикло- Прогинова. Впоследствии концентрация ЛНГ в плазме снижается в две стадии со средним периодом полувыведения в конечной фазе, составляющим 27 часов и достижением минимальной концентрации около 1 нг/мл через 24 часа после введения дозы.

ЛНГ связывается с альбумином и ГСПГ. Только около 1-1,5% от общей концентрации ЛНГ в плазме находится в несвязанном с белками состоянии. Относительные доли свободного, альбумин- и ГСПГ-связанного ЛНГ строго зависят от концентрации ГСПГ в плазме. После индукции связывания белков доля ЛИГ, связанного с ГСПГ, повышается, тогда как доля несвязанного ЛНГ и ЛНГ, связанного с альбумином, снижается. В конце фазы приема только эстрогена в цикле лечения препаратом Цикло-Прогинова концентрация ГСПГ достигает наивысших значений в плазме, которая затем, в конце фазы комбинированного приема, снижается до самых низких значений. Соответственно, доля свободного ЛНГ составляет около 1% в начале и около 1,5% в конце фазы комбинированного приема. Соответствующие начальные и конечные доли ЛНГ, связанного с ГСПГ, составляют 70% и 65% соответственно.

Метаболизм

Норгестрел полностью метаболизируется. Биотрансформация активного вещества ЛНГ происходит согласно изученным путям метаболизма половых гормонов.Фармакологически активные метаболиты неизвестны.

Выведение

Общий показатель клиренса ЛНГ из плазмы составляет 1 мл/мин/кг.

С периодом полувыведения, составляющим приблизительно 24 часа, метаболиты норгестрела выводятся почками и через кишечник приблизительно в одинаковом соотношении.

Равновесное состояние

На основании периода полувыведения ЛНГ в плазме, равного приблизительно 24 часа, можно ожидать накопления активного вещества в плазме. В соответствии с этим, после повторного введения препарата наблюдается повышенная минимальная концентрация активного вещества, приблизительно равная 1 нг/мл. Тем не менее, за счет одновременного изменения способности связывания с белками во время терапии (снижение концентрации ГСПГ), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме/период действия ЛНГ практически не отличается в начале и конце 10-дневной фазы терапии комбинацией эстроген/прогестаген. Таким образом, после многократного введения препарата Цикло-Прогинова накопления ЛНГ в плазме не наблюдается.

Данные доклинических исследований безопасности

Канцерогенность

Результаты, полученные при проведении исследований токсичности при повторном введении, включая исследования онкогенности с двумя активными веществами, не указывают на наличие особого риска, связанного с применением у человека. Тем не менее, необходимо иметь в виду, что половые гормоны могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Эмбриотоксичность/тсратогенность

Исследования, посвященные репродуктивной токсичности ЛНГ при приеме в терапевтических дозах, не показали ни тератогенного потенциала, ни риска маскулинизации плода женского пола, связанного с парциальным андрогенным эффектом ЛНГ. В то же время беременность является противопоказанием к применению препарата Цикло-Прогинова.

Так как введение эстрадиола валерата не вызывает изменения концентрации эстрадиола в плазме до нефизиологической, в связи с применением данного компонента препарата признаки риска для плода отсутствуют.

Мутагенность

Исследования ш vitro и in vivo 170β-эстрадиола или ЛНГ (фармакологически активного энантиомера норгестрела) не показали признаков мутагенного потенциала.

Препарат Цикло-Прогинова содержит эстроген - эстрадиола валерат, который в организме человека расщепляется до 17β-эстрадиола, идентичного эндогенному человеческому эстрадиолу. Компонент норгестрел представляет собой синтетический прогестаген.

Благодаря составу и циклической схеме приема препарата Цикло-Прогинова (прием только эстрогена в течение 11 дней, затем - комбинации эстрогена и прогестагена в течение 10 дней, и, наконец, 7-дневный перерыв в терапии), у женщин с неудаленной маткой при регулярном приеме препарата устанавливается менструальный цикл.

На фоне приема препарата Цикло-Прогинова не происходит подавления овуляции и практически не изменяется выработка гормонов в самом организме. Препарат может применяться женщинами репродуктивного возраста для регуляции менструального цикла, а также женщинами в перименопаузе для лечения нерегулярных маточных кровотечений. Во время климактерического периода снижение и, наконец, прекращение секреции эстрадиола яичниками может привести к нестабильности терморегуляции, вызывать "приливы", ассоциированные с нарушениями сна и чрезмерным потоотделением, а также привести к урогенитальной атрофии с такими симптомами, как сухость слизистой влагалища, болезненность при половом акте и недержание мочи. Менее специфичными, но часто упоминаемыми как часть климактерического синдрома являются такие симптомы, как жалобы на стенокардию, ощущение сердцебиения, возбудимость, нервозность, упадок сил и снижение способности сконцентрироваться, забывчивость, снижение либидо, а также боль в мышцах и суставах. У женщин в периоде постменопаузы назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) облегчает многие из перечисленных симптомов дефицита эстрадиола.

Назначение препарата для ЗГТ с необходимой дозой эстрогена, подобного препарату Цикло-Прогинова, в период постменопаузы снижает костную резорбцию и замедляет или останавливает потерю костной массы. Было продемонстрировано, что длительное применение препаратов для ЗГТ позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене ЗГТ темпы снижения костной массы сопоставимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы (последней менструации). Свидетельства того, что ЗГТ приводит к восстановлению костной массы до предклимактерического уровня, отсутствуют. ЗГТ также оказывает благоприятное действие на содержание коллагена в коже, равно как и на ее плотность, а также может замедлить процесс образования морщин.

ЗГТ изменяет липидный профиль. Назначение препаратов для ЗГТ ведет к снижению уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и к повышению холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также повышению уровня триглицеридов. Добавление прогестагена (как в препарате Цикло-Прогинова) может в некоторой степени препятствовать воздействию на метаболизм.

Добавление прогестагена к эстроген-заместительной терапии по крайней мере в течение 10 дней за цикл (как в препарате Цикло-Прогинова) у женщин с интактной маткой снижает риск развития гиперплазии эндометрия и связанный с ним риск развития аденокарциномы эндометрия. Было продемонстрировано, что добавление прогестагена к эстроген-заместительной терапии не влияет на эффективность эстрогена в отношении его утвержденных показаний к применению.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative - Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации) или первичной дисфункции яичников у женщин с интактной маткой.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

Нормализация нерегулярных менструальных циклов.

Лечение первичной или вторичной аменореи.

Прием препарата Цикло-Прогинова противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приема препарата Цикло-Прогинова, то следует немедленно прекратить применение препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Кровотечения из влагалища неясной этиологии.

Подтверждённый или предполагаемый диагноз рака молочной железы.

Подтверждённый или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли (например, рак эндометрия).

Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).

Тяжелые заболевания печени.

Острая артериальная тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт) и состояния, предшествующие им (например, стенокардия, транзиторные ишемические атаки, неконтролируемая артериальная гипертензия).

Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии (в том числе и тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.

Наличие наследственных (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина) и нснаследственных факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов.

Выраженная гипертриглицеридемия.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата Цикло-Прогинова.

Непереносимость лактозы, сахарозы/изомальтозы, дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Не леченная гиперплазия эндометрия в анамнезе.

Порфирия.

С осторожностью:

Препарат Цикло-Прогинова следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

Следует учитывать, что следующие состояния/заболевания/факторы риска могут рецидивировать или усугубляться на фоне приема препарата Цикло-Прогинова и требуют тщательного медицинского наблюдения:

• лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;
• факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (первая степень родства при наличии в семейном анамнезе заболевания - рака молочной железы (РМЖ));
• артериальная гипертензия;
• нарушение функции печени (гепатоаденома);
• сахарный диабет с или без сосудистых осложнений/ангиопатий;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• малая хорея;
• гиперплазия эндометрия;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• наследственный ангионевротический отек.

Тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое измерение концентрации пролактина) необходимо, если у пациентки есть пролактинома, также у пациенток с сердечной и почечной недостаточностью.

К нежелательным реакции, которые были отмечены у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию (постмаркетинговые данные), но для которых нс была ни подтверждена, ни опровергнута связь с приемом препарата Цикло-Прогинова, относятся:

Указаны наиболее подходящие термины из MedDRA (версия 8.0).

Не указаны синонимы или взаимосвязанные состояния, однако их тоже следует принять во внимание.

Депрессивные расстройства, расстройства памяти, сонливость, нечеткость зрения, повышение артериального давления, тромбозы и тромбоэмболии, холецистит, нарушение функции печени, себорея, алопеция, рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, утолщение эндометрия, ощущение дискомфорта во влагалище, гипергликемия, повышение концентрации билирубина в крови - нежелательные реакции, которые были отмечены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Заместительная гормональная терапия только с эстрогеном или с эстрогеном и прогестином в эпидемиологических исследованиях связана с небольшим повышением риска рака яичников. Риск может быть более существенным при длительном приеме (в течение нескольких лет)

Исследования острой токсичности не выявили риска развития серьезных побочных реакций в случае случайного приема препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, а у некоторых женщин может отмечаться кровотечение отмены. Специального антидота нет, лечение симптоматическое.