Целексиб

Твердые желатиновые капсулы №0 белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (Сmax) в плазме крови примерно через 2-3 часа. Сmax в плазме крови после приема 200 мг - 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Сmax, и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения Сmax и AUC происходит менее пропорционально.

Влияние приема пищи

Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Сmax примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20%.

Распределение

Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома Р450 CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, что ведет к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57% и 27%, соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 часов, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме достигаются к 5 дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Сmax, период полувыведения) составляет около 30%. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в ткани.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений Сmax, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Раса

У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Нарушение функции печени

Концентрации целекоксиба в плазме крови у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек

У пациентов пожилого возраста со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) >65 мл/мин/1,73 м², связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ. равной 35-60 мл/мин/1,73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой степени почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отёк и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 (ТхВ2) и выведение почками 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации у пожилых пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли).

Лечение первичной дисменореи.

• Повышенная чувствительность к целекоксибу или вспомогательным веществам препарата.
• Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамидов.
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе).
• Период после проведения операции аортокоронарного шунтирования.
• Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение.
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения.
• Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA).
• Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Геморрагический инсульт.
• Субарахноидальное кровоизлияние.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения).
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Возраст до 18 лет (нет опыта применения).

С осторожностью:

Препарат Целексиб® следует принимать с осторожностью при следующих состояниях:

• заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori;
• одновременное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными глюкокортикостероидами (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином, ингибиторами изофермента CYP2C9;
• задержка жидкости и отеки;
• нарушения функции печени средней степени тяжести, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия;
• хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин);
• значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства);
• заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия;
• цереброваскулярные заболевания;
• дислипидемия / гиперлипидемия;
• сахарный диабет;
• заболевания периферических артерий;
• у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние;
• длительное применение НПВП;
• пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела;
• курение;
• туберкулез;
• алкоголизм;
• тяжелые соматические заболевания.

Частота возникновения нежелательных эффектов классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Общие: обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: периферические отеки; повышение артериального давления (АД), включая утяжеление течения артериальной гипертензии;

Нечасто: ощущение "приливов", ощущение сердцебиения:

Редко: проявление сердечной недостаточности, аритмия, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, дисфагия, рвота;

Нечасто: запоры, отрыжка, гастрит, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит);

Редко: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода;

Очень редко: перфорация кишечника, панкреатит, колит.

Со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, бессонница;

Нечасто: беспокойство, депрессия, повышение мышечного тонуса, сонливость, усталость;

Редко: спутанность сознания (психоз), галлюцинация;

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

Часто: инфекция мочевыводящих путей.

Нечасто: повышение уровня креатинина, повышение концентрации остаточного азота мочевины.

Со стороны дыхательной системы:

Часто: бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечасто: фарингит, ринит;

Со стороны кожных покровов:

Часто: кожный зуд, кожная сыпь;

Нечасто: крапивница, экхимозы;

Редко: алопеция, фотосенсибилизация;

Со стороны крови:

Нечасто: анемия;

Редко: лейкемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств:

Нечасто: шум в ушах, "нечеткость" зрительного восприятия;

Со стороны иммунной системы:

Редко: ангионевротический отек;

Очень редко: буллезные высыпания, анафилактическая реакция.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто: нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов (в том числе аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)).

Общие:

Часто: гриппоподобный синдром, отек лица;

Нечасто: обострение аллергических заболеваний;

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия.

Со стороны нервной системы:очень редко - потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния, асептический менингит, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит.

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко - желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - гепатит, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени, холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны ночек и мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, минимальное нарушение функции почек, гипонатриемия.

Со стороны кожных покровов: очень редко - реакции фоточувствительности, шелушение кожи (включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - нарушение менструального цикла, снижение фертильности у женщин.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень редко тромбоэмболия легочной артерии.

Системные нарушения: очень редко - боль в грудной клетке.

Клинический опыт передозировки при приеме целекоксиба ограничен. Без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки. При подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Предположительно диализ не является эффективным методом выведения препарата из крови, из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.