Целекоксиб

Дозировка 100 мг: твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 3 белого цвета. Содер­жимое капсул - смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.

Дозировка 200 мг: твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 1 белого цвета. Содер­жимое капсул - смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.

При комнатной температуре

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови примерно через 2-3 ч. Сmах в плазме крови после приема 200 мг - 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения Сmах и AUC происходит менее пропорционально.

Распределение

Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97 %, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием изофермента цитохрома Р450 CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у пациентов с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, который ведет к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 % и 27 %, соответственно), менее 1 % принятой дозы - в неизменном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 ч, а клиренс - около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax, Т1/2) составляет около 30 %. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых пациентов, что свидетельствует о широком распределении целекоксиба в тканях.

Влияние приема пищи

Прием целекоксиба одновременно с жирной пищей увеличивает время достижения Сmах примерно на 4 ч и повышает полное всасывание примерно на 20 %.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений Сmах, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у женщин пожилого возраста обычно отмечается более высокая концентрация целекоксиба в плазме крови, чем у мужчин пожилого возраста. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пациентов пожилого возраста с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.

Раса

У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40 % выше, чем у представителей европейской расы. Причины и клиническое значение этого факта неизвестны.

Нарушение функции печени

Концентрация целекоксиба в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) изменяются незначительно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек

У пациентов пожилого возраста со снижением СКФ> 65 мл/мин/1,73 м2, связанной с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Рg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОЕ-2). Индукция ЦОЕ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению Pg, в особенности РgЕ2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказываетвлияния на Pg, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие щ тканях, и прежде всего тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболит простациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 и выведение с мочой 11-дегидротромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1).

Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увели­чения частоты случаев повышения артериального давления и развития сердечной недоста­точности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоя­тельно.

Cимптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);

лечение первичной дисменореи.

• Повышенная чувствительность к целекоксибу или к любому из компонентов препарата;
• известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе);
• период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;
• активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, или желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA;
• подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
• геморрагический инсульт;
• субарахноидальное кровоизлияние;
• тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболева­ния почек, подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при следующих состояниях:

• заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori;
• совместное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными глюкокортикостероидами (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином;
• задержка жидкости и отеки;
• нарушения функции печени средней степени тяжести, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия;
• хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин);
• значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства);
• заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия;
• цереброваскулярные заболевания;
• дислипидемия/гиперлипидемия;
• сахарный диабет;
• заболевания периферических артерий;
• одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9;
• у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние;
• длительное применение НПВП;
• тяжелые соматические заболевания;
• пациенты пожилого возраста (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела);
• курение;
• туберкулез;
• алкоголизм.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частотьг их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; очень редко - буллезные высыпания (буллезный дерматит).

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, сонливость; редко - спутанность сознания (психоз).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - повышение мышечного тонуса.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - периферические отеки; нечасто - ощущение сердцебиения; редко - проявление хронической сердечной недостаточности, аритмия, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии; нечасто - «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - фарингит, ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; нечасто - заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода; очень редко - перфорация кишечника, панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд (в том числе генерализованный), кожная сыпь; нечасто - крапивница, экхимозы; редко - алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевых путей.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - обострение аллергических заболеваний (гиперчувствительность), гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия (анафилактические реакции).

Нарушения психики: редко - галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит; очень редко - печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени, холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции фоточувствительности; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность, гипонатриемия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - нарушение менструального цикла; частота неизвестна - снижение фертильности у женщин*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - боль в грудной клетке.

* Женщины, планирующие беременность, исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Симптомы: клинический опыт передозировки ограничен. Без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные дозы до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки.

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.