Тромбостен

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

После приема внутрь АСК быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в основной метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется под влиянием ферментов, главным образом, в печени с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салициловая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и жидкостях организма.

У женщин процесс метаболизма происходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена по сравнению с обычными (без таковой оболочки) таблетками.

АСК и салициловая кислота в высокой степени связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Период полувыведения (Т1/2) АСК из плазмы крови составляет 15-20 минут. В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизованная АСК не накапливается в сыворотке крови. Только 1% принятой внутрь АСК выводится почками в виде негидролизованной АСК, остальная часть выводится в виде салицилатов и их метаболитов. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы АСК выводится почками в течение 24-72 часов.

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т1/2 составляет от 2-3 часов при применении АСК в низких дозах и до 15 часов при применении в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего средства).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) представляет собой сложный эфир салициловой кислоты. В основе механизма действия АСК лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез простагландинов, простоциклинов, тромбоксана А2 и подавляется агрегация тромбоцитов.

Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, так как они не способны повторно синтезировать циклооксигеназу. Повышает фибринолитическую активность плазмы крови и снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Антиагрегантный эффект развивается после применения малых доз АСК и сохраняется в течение 7 суток после однократного приема внутрь.

АСК в высоких дозах (более 300 мг) оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

Блокада ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных простагландинов, что может обусловить изъявление слизистой оболочки и последующее кровотечение. Наличие кишечнорастворимой оболочки обеспечивает меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

В высоких дозах АСК стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах).

• Первичная профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• Профилактика повторного инфаркта миокарда;
• Нестабильная стенокардия (включая подозрение на развитие острого инфаркта миокарда) и стабильная стенокардия;
• Профилактика инсульта (в том числе у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения);
• Профилактика преходящего нарушения мозгового кровообращения;
• Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артерио-венозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий);
• Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (например, при длительной иммобилизации в результате хирургического вмешательства).

• Повышенная чувствительность к АСК, вспомогательным веществам препарата и другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП);
• Хроническая сердечная недостаточность функционального класса III-IV по классификации NYHA;
• Бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП;
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости АСК или других НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (в том числе в анамнезе);
• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения);
• Желудочно-кишечное кровотечение;
• Геморрагический диатез;
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.);
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• Беременность (I и III триместры), период грудного вскармливания;
• Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• Возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• При подагре, гиперурикемии, так как АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• при наличии в анамнезе язвенных поражений желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечных кровотечений;
• при печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью);
• при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек;
• при бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии к препаратам группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• во II триместре беременности;
• при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба), так как АСК может повышать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата;
• при тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы;
• при одновременном применении со следующими лекарственными средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

с метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;

с антикоагулянтами, тромболитическими или другими антиагрегантными средствами;

с НПВП (в том числе с ибупрофеном) и производными салициловой кислоты;

с дигоксином;

с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;

с вальпроевой кислотой;

с этанолом (алкогольсодержащие препараты, напитки);

с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;

с урикозурическими препаратами;

с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

с диуретиками;

с глюкокортикостероидами.

Неблагоприятные реакции, представленные ниже, получены в виде спонтанных сообщений в процессе пострегистрационного применения препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, в связи с этим частота их возникновения установлена быть не может.

Неблагоприятные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: геморрагическая анемияa, железодефицитная анемияa с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами, гемолизб, гемолитическая анемияб.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, лекарственная непереносимость, аллергический отек и ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактические реакции, анафилактический шок с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями.

Нарушения со стороны нервной системы: геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение, головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: кардио-респираторный дистресс-синдромв.

Нарушения со стороны сосудов: геморрагия, операционные кровотечения, гематомы, мышечные кровоизлияния.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, анальгетический астматический синдром (бронхоспазм), ринит, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, боль со стороны желудочно-кишечного тракта, боль в животе, кровоточивость десен, воспаление желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (с соответствующими клиническими симптомами и лабораторными изменениями).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: кровотечения из мочеполовых путей, нарушение функции почекг, острая почечная недостаточностьг.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: см. раздел "Передозировка".

а - связано с кровотечением;

б - связано с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы;

в - связано с тяжелыми аллергическими реакциями;

г - у пациентов с нарушением функции почек или сердечно-сосудистыми нарушениями, имеющимися до начала лечения ацетилсалициловой кислотой.

Передозировка может иметь тяжелые последствия, прежде всего у пациентов пожилого возраста и у детей. Салицилатная интоксикация развивается при приеме ацетилсалициловой кислоты в дозе более 100 мг/кг/сутки на протяжении 2-х суток вследствие употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения (хроническое отравление) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы передозировки:

Легкая и средняя степени тяжести (однократная доза менее 150 мг/кг): головокружение, шум в ушах, снижение слуха, повышенное потоотделение, тошнота и рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния.

Средняя и тяжелая степень тяжести (однократная доза 150 мг/кг-300 мг/кг - средняя степень тяжести, более 300 мг/кг - тяжелая степень отравления):

• респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом, гиперпирексия, гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия; шум в ушах, глухота; желудочно-кишечные кровотечения;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности;
• со стороны водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемлей, гипернатриемией, гипонатриемией;
• нарушения метаболизма глюкозы: гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз;
• гематологические нарушения: от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия;
• неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия и угнетение функции центральной нервной системы (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, симптоматическая терапия.

При хронической передозировке концентрация, определяемая в плазме крови, плохо коррелирует со степенью тяжести интоксикации. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у пациентов пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сутки.

У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салициловой интоксикации не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять содержание салицилатов в крови: концентрация выше 70 мг% свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении; выше 100 мг% - о крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном.

Повышение резервной щелочности усиливает выведение ацетилсалициловой кислоты за счет защелачивания мочи. Защелачивание мочи показано при концентрации салицилатов выше 40 мг% и обеспечивается внутривенной инфузией натрия гидрокарбоната (88 мЭкв в 1 л 5% раствора декстрозы (глюкозы), со скоростью 10-15 мл/ч/кг); восстановление объема циркулирующей крови и индукция диуреза достигается введением натрия гидрокарбоната в тех же дозах и разведении, которое повторяют 2-3 раза.

Следует соблюдать осторожность у пациентов пожилого возраста, у которых интенсивная инфузия жидкости может привести к отеку легких.

Не рекомендуется применение ацетазоламида для защелачивания мочи (может вызвать ацидоз и усилить токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при концентрации салицилатов более 100- 130 мг%, у пациентов с хроническим отравлением - 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение центральной нервной системы, отек легких и почечная недостаточность).

При отеке легких - искусственная вентиляция легких смесью, обогащенной кислородом.