Тегретол

Плоские круглые таблетки белого цвета, с фаской. На одной стороне имеется маркировка "CG", на другой - "G/К" и имеется риска.

Всасывание

После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, при приеме таблетированной формы всасывание происходит относительно медленно. После однократного приема таблетки Тегретол® средняя максимальная концентрация Сmах достигается через 12 часов. После однократного приема внутрь таблетки Тегретол® 400 мг, среднее значение Сmах неизмененного активного вещества составляет около 4.5 мкг/мл. Не отмечается клинически значимых различий в отношении количества всасываемого активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата Тегретол® для приема внутрь.

При применении любой лекарственной формы препарата Тегретол® прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания препарата.

Равновесная концентрация карбамазепина в плазме достигается в течение 1-2 недель. Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до назначения терапии, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками плазмы (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от уровня его в плазме крови.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Учитывая полную абсорбцию карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет 0.8-1.9 л/кг.

Метаболизм

Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации является эпоксиддиольный путь, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11- трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы.

Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30% от концентрации карбамазепина в плазме. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид. Является цитохром Р4503А4. В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидроски-метил-10-карбамоилакридана.

Другой важный путь метаболизма карбамазепина - образование под воздействием изоферментаUGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронидов.

Выведение

Период полувыведения неизмененного карбамазепина после однократного приема препарата внутрь составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов препарата - в среднем 16-24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). Показано, что у пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч.

При приеме внутрь карбамазепин-10,11-эпоксида средний период его полувыведения составляет примерно 6 часов.

После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11- эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30% карбамазепина выводится с мочой в виде конечных продуктов эпоксиддиольного пути метаболизма.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела, по сравнению со взрослыми.

Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется.

Карбамазепин, активное вещество препарата Тегретол®, является дибензоазепиновым производным. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.

Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрий-зависимых потенциалов действия за счет блокады "действие" - зависимых и потенциалзависимых натриевых каналов.

При применении в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков), было отмечено психотропное действие препарата, включавшее положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния препарата на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние препарата в отношении внимания и памяти.

Как нейротропное средство препарат эффективен при ряде неврологических заболеваний. Так, например, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов.

При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки.

У больных несахарным диабетом препарат уменьшает диурез и чувство жажды.

Как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно, при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами. Способность препарата подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена допамина и норадреналина.

Эпилепсия:

• сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
• генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы;
• смешанные формы эпилептических приступов.

Тегретол®, как правило, неэффективен при абсансах и миоклонус-эпилепсии.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.

Синдром алкогольной абстиненции.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).

Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

• Повышенная чувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата;
• атриовентрикулярная блокада;
• наличие в анамнезе эпизодов угнетения костномозгового кроветворения;
• печеночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия);
• применение в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (структурное сходство с трициклическими антидепрессантами);
• детский возраст до 4-х лет.

С осторожностью:

Пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях сердца (включая декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность), печени (включая печеночную недостаточность), почек (включая почечную недостаточность), побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене ранее проводившегося лечения препаратом Тегретол®, препарат следует назначать только после тщательного анализа соотношения между ожидаемым эффектом лечения и возможным риском терапии, и при обеспечении тщательного и регулярного контроля за состоянием пациентов.

Следует с осторожностью назначать препарат:

• больным с гипонатриемией разведения, гипотиреозом;
• пожилым пациентам (учитывая возможность развития лекарственных взаимодействий и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов);
• больным со смешанными формами эпилептических приступов, включающими абсанс, типичный или атипичный, учитывая возможное усиление приступов;
• пациентам с повышенным внутриглазным давлением и гиперплазией предстательной железы (учитывая слабую М-холиноблокирующую активность карбамазепина).

Учитывая лекарственные взаимодействия с другими препаратами и особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы препарата Тегретол® следует подбирать с осторожностью.

Определенные виды нежелательных реакций, например, со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при применении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата или при лечении пожилых пациентов.

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать концентрацию активного вещества в плазме крови.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: "очень часто" - >1/10, "часто" - >1/100 - <1/10, "нечасто" - >1/1000 - <1/100 "редко" - >1/10 000 - <1/1000, "очень редко" - <1/10 000, в том числе и отдельные сообщения.

Нарушения психики: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия,беспокойство, агрессия, ажитация, дезориентация; очень редко - активация психоза.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость; часто - головная боль, диплопия; нечасто - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, "порхающий" тремор /asterixis/, мышечная дистония, тики), нистагм; редко - дискинезия,глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, парез; очень редко - злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергический дерматит, крапивница, которая может быть значительно выраженной; нечасто эксфолиативный дерматит; редко - системная красная волчанка, зуд; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии классифицирован как "редко"), токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосенсибилизации, многоформная эритема, узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция, гирсутизм.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия; очень редко агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Во время приема препарата может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако, в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно дать количественную оценку риска их возникновения. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4.7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии - 2.0 случая на 1 млн. населения в год.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - сухость во рту; нечасто - диарея, запор; редко - боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, желтуха; очень редко - гранулематозное поражение печени, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень редко - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

При возникновении указанных выше реакций повышенной чувствительности применение препарата должно быть прекращено.

Нарушения со стороны сердца: редко - нарушения внутрисердечной проводимости; очень редко - брадикардия, аритмии, AV блокада с обмороками, хроническая сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни сердца.

Нарушения со стороны сосудов: редко - повышение или снижение артериального давления; очень редко - коллапс, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности крови вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко - галакторея, гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - дефицит фолиевой кислоты, снижение аппетита; очень редко - острая порфирия (острая интерметтирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации (в т.ч. нечеткость зрения); очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - расстройства слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость; очень редко - нарушение костного метаболизма (снижение в плазме крови содержания кальция и 25-гидрокси-холекальциферола, приводящее к остеомаляции/остеопорозу), артралгии, миалгия и мышечные спазмы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - реакции гиперчувствительности, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения; часто повышение активности щелочной фосфатазы крови; нечасто - повышение активности трансаминаз; очень редко - повышение внутриглазного давления, повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов, изменения показателей функции щитовидной железы - снижение концентрации тироксина (свободной и связанной фракции) и трийодтиронина и повышение концентрации тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна):

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса простого герпеса 6 типа.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Нарушения со стороны нервной системы: седация, нарушение памяти.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Нарушения со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзентематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: переломы.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение плотности костной ткани.

Передозировка проявляется обычно симптомами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также явлениями, указанными в разделе "побочное действие".

При передозировке возможны следующие симптомы и жалобы:

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; нарушение сознания, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, снижение и повышение артериального давления, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца и обмороки, вызванные остановкой сердца.

Пищеварительная система: рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; водная интоксикация (гипонатриемия разведения), обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Скелетно-мышечная система: существуют сообщения о рабдомиолизе, связанном с применением карбамазепина.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение

Специфический антидот отсутствует.

Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии пациентов; показана госпитализация.

Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином.

Возможно повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием карбамазепина.