Тайверб

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись "GS XJG".

Всасывание

Абсорбция лапатиниба после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) составляет от 50 % до 100 %. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmaх) достигается примерно через 4 часа после приема.

Сmах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC - 36,2 (23,4-56,0) мкг х час / мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей.

При приеме с пищей с низким (5 % жира или 500 калорий) или высоким (50 % жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmах - приблизительно в 2,5 и 3 раза), соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер В1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов. Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro.

Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72 %.

Выведение

Период полувыведения лапатиниба (Т 1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т1/2 равновесного состояния составляет 24 часа.

Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27 % (от 3 % до 67 %) в неизмененном виде, менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2 % введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56 % и 85 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.

Механизм действия

Лапатиниб - это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbBl) и HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгЬВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB 1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50 % лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-НЕR терапии.

Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях НЕR2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ЕrbВ2).

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшейся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, назначавшейся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и экспрессией гормональных рецепторов: в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.

Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (отсутствие опыта применения).

С осторожностью:

Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности.

Нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью).

Возраст старше 65 лет.

Тяжелая почечная недостаточность.

Следует избегать одновременного приема индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком.

Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.

Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом. Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия лапатинибом

Нарушения со стороны обмена веществ и питания - Очень часто: анорексия.

Нарушения со стороны сердца - Часто: снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70 % случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70 % случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Нечасто: интерстициальная болезнь легких / пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Очень часто: диарея (которая может приводить к дегидратации, однако, в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Очень часто: сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); Часто: поражение ногтей, включая паронихию.

Нарушения со стороны иммунной системы - Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения - Очень часто: слабость.

Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Очень часто: диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Очень часто: сухость кожи.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Очень часто: ладонно-подошвенный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани - Очень часто: боль в конечностях, боль в спине.

Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головная боль.

Нарушения со стороны психики - Очень часто: бессонница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения - Очень часто: воспаление слизистой оболочки рта.

Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности. но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.

Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Очень часто: носовое кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Очень часто: алопеция, сухость кожи.

Не существует специфического антидота для ингибирования EGFR (ERBB1) и/или HER2/neu (ERBB2) фосфорилирования тирозина.

Максимальная суточная доза в клинических исследованиях составляла 1800 мг.

В клинических исследованиях было показано, что более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами. Прием препарата необходимо возобновлять, начиная со следующей запланированной суточной дозы.

Симптомы

Бессимптомные и симптоматические признаки передозировки отмечались у пациентов, принимавших лапатиниб. Наблюдавшиеся симптомы включали последствия, связанные с побочными действиями лапатиниба, и в некоторых случаях изъязвление кожи, синусовую тахикардию (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки.

Лечение

Симптоматическая терапия. Выведение лапатиниба почками незначительно в связи с высокой связью с белками плазмы крови. Поэтому ожидается, что гемодиализ будет не эффективен для усиления выведения лапатиниба.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если имеется.