Тасигна

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой "NVR" и "TKI" красного цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Tmaxпрепарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей C _max ;и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) снижается приблизительно на 48% и 22% соответственно.

Однократное применение нилотиниба в дозе 400 мг в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг биоэквивалентно применению 2 интактных капсул по 200 мг.

Распределение

Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме составляет 0.71. Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 98%.

В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба была дозозависимой. Однако при применении препарата в дозе, превышающей 400 мг 1 раз/сут, повышение экспозиции нилотиниба в зависимости от увеличения дозы препарата было выражено в меньшей степени.

Суточная Css ;нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. AUC нилотиниба при приеме в дозе 400 мг 2 раза/сут была приблизительно на 13.4% выше таковой при применении препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут. При приеме препарата в течение 12 месяцев внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут Cmin ;и C _max ;нилотиниба на 15.7% и 14.8% были выше таковых при применении препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут соответственно. Не было отмечено значительного увеличения Css ;нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Плазменная экспозиция нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Cssповышается примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут и в 3.8 раз при приеме 2 раза/сут. Css ;достигалась к 8-му дню.

Метаболизм

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T1/2 ;при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечалось значительного изменения фармакокинетических параметров нилотиниба. При однократном приеме препарата наблюдалось снижение AUC нилотиниба на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по сравнению с пациентами без нарушений функции печени). Сmах ;нилотиннба в равновесном состоянии увеличивалась на 29%, 18% и 22% соответственно.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

Впервые выявленный Ph+XMЛ в хронической фазе у взрослых; Ph+XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

• Беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют);
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С ;осторожностью ;следует применять препарата у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT на ЭКГ (с врожденным удлинением интервала QT, с медикаментозно неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию), с нарушениями функции печени, с панкреатитом (в т.ч. в анамнезе).

Не следует назначать совместно с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3F4 или удлиняющими интервал QT, особенно пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).

Следует избегать одновременного применения препарата с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.

Наиболее частые ;негематологические побочные эффекты, связанные с применением препарата: сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор, диарея, рвота, миалгия. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. ;Менее часто (<10% и ≥5%): ;умеренно выраженные алопеция, мышечные спазмы, анорексия, боли в суставах, боли в костях, боли в животе, периферические отеки и астения.

Побочные эффекты перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10) нечасто (≥1/1000, <1/100), отдельно представлены побочные эффекты с неизвестной частотой.

Частота развития побочных эффектов, отмечавшихся в более чем 5% случаев, представлена в скобках.

Инфекции: ;часто - фолликулит, нечасто - инфекции верхних дыхательных путей (включая, фарингит, назофарингит, ринит), пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция, кандидоз (включая оральный кандидоз) гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, подкожный абсцесс, абсцесс перианальной области, фурункул, микоз гладкой кожи стоп.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: ;часто - папиллома кожи; частота неизвестна - папиллома слизистой оболочки полости рта.

Со стороны системы кроветворения: ;очень часто - тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%), анемия (14%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: ;частота неизвестна - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: ;нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ: ;часто - анорексия (7%), электролитные нарушения (гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), гипергликемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация, повышение аппетита; частота неизвестна - гиперурикемия, подагра, гипогликемия, дислипидемия.

Со стороны нервной системы: ;очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания, тремор, нарушение концентрации внимания, гиперестезия; частота неизвестна - отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром "беспокойных" ног.

Психические нарушения: ;часто - депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны органа зрения: ;часто - внутриглазное кровоизлияние, периорбитальный отек, конъюнктивит, зуд в глазах, синдром "сухого" глаза; нечасто - ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, гиперемия (склер, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия, кровоизлияния в конъюнктиву, аллергический конъюнктивит, заболевания слизистой оболочки глаза.

Со стороны орган слуха и лабиринтные нарушения: ;часто - вертиго; частота неизвестна - снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ;часто - стенокардия, аритмии (включая AV-блокаду, трепетание предсердий, экстрасистолию, тахикардию, фибрилляцию предсердий, брадикардию), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ, приливы крови, повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, ИБС, цианоз, появление шумов в сердце, гипертонический криз, окклюзия периферических артерий, образование гематом; частота неизвестна - инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: ;часто - одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плевральная боль, плеврит, боль в области глотки и/ил и гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия, хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: ;очень часто - тошнота (20%), запор (12%), диарея (11%), рвота (10%); часто - боль в животе (включая боль в эпигастрии) (6%), дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, панкреатит, нарушение функции печени; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, боль в пищеводе, гепатит, желтуха, токсическое поражение печени; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, повышение чувствительности зубной эмали, гингивит, холестаз, гепатомегалия.

Дерматологические реакции: ;очень часто - сыпь (28%), зуд (24%); часто - повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, дерматит (аллергический и акнеформный), сухость кожи, подкожные кровоизлияния, акне; нечасто - эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы; частота неизвестна - многоформная эритема, узловатая эритема, язвы кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, повышенная фоточувствительность, волдыри, кожные кисты, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: ;очень часто - миалгия (10%); часто - артралгия (7%), мышечные спазмы (8%), боль в костях (6%), боль в конечностях, боль в подвздошной области, костно-мышечные боли в грудной клетке, костно-мышечные боли, боль в боку; нечасто - скованность, мышечная слабость, отеки суставов; частота неизвестна - артрит.

Со стороны мочевыводящей системы: ;часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны репродуктивной системы: ;нечасто - боль в молочной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна - уплотнение молочных желез, меноррагия, набухание сосков.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость (17%); часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, боль в груди (включая некардиологическую боль), боль в шее и спине, дискомфорт в груди, общее недомогание; нечасто - отеки лица, периферические отеки, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела (чередование "ощущения жара" и "ощущения холода"); частота неизвестна - локализованные отеки.

Со стороны лабораторных показателей: ;часто - снижение гемоглобина, повышение в плазме крови активности амилазы, ГГТ, КФК, ЩФ, уменьшение или увеличение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови; частота неизвестна - повышение в плазме крови концентрации тропонина, содержания неконъюгированного билирубина, концентрации инсулина, повышение содержания ЛПОНП и ЛПВП, повышение содержания паратиреоидного гормона в плазме крови.

Опыт применения в клинической практике

На фоне терапии препаратом Тасигна® ;отмечались следующие побочные эффекты без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота не установлена): случаи синдрома лизиса опухоли.

Симптомы: сообщалось о единичных случаях передозировки препаратом, в которых осуществлялся совместный прием неустановленного количества капсул с алкоголем и другими лекарственными средствами. Отмечалось развитие нейтропении, рвоты и сонливости. Изменений ЭКГ и признаков токсического поражения печени отмечено не было. Лечение: наблюдение за пациентов, проведение симптоматической терапии.