Таллитон

Таблетки 12,5 мг: светло-оранжевые (возможны вкрапления более темного цвета), плоские, круглые, с фаской таблетки, с риской на одной стороне и гравировкой Е 342 на другой стороне, без или почти без запаха.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Карведилол является субстратом белка-переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина Р. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступности определенных лекарственных средств.

Активное вещество (карведилол) представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров, S(-) стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R(+)- стереоизомер, абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 15% и 31%, соответственно, максимальная концентрация в плазме крови R(+) стереоизомера приблизительно в 2 раза выше, чем S(-)- стереоизомера. Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается примерно через 1 час.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Биотрансформация

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первичном прохождении" через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R(+) стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP206 и CYP1А2, a S(-) стереоизомер - в основном с помощью изофермента CYP2B9 и в меньшей степени с помощью изофермента CYP2B6. К другим изоферментам Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19.

Генетический полиморфизм

По результатам фармакокинетических исследований человека можно заключить, что изофермент CYP2D6 играет ведущую роль в метаболизме R- и S-карведилола. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 может наблюдаться повышение концентрации R- и S-стереоизомеров карведилола в плазме крови, что может иметь определенную клиническую значимость. Важность генотипа изофермента CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола подтверждается и результатами популяционных фармакокинетических исследований.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными сосудорасширяющими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30- 80 раз превышает активность карведилола.

Выведение

Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник, основной путь выведения - с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД (артериального давления) как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови. На основании результатов, полученных в сравнительных исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сделан вывод о том, что карведилол является более эффективным с лучшей переносимостью по сравнению с блокаторами "медленных" кальциевых каналов.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80%, вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первичном прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженным нарушением функции печени. Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании у 24 пациентов с сердечной недостаточностью, клиренс R.(+) и S(-) стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Дети

Данные по фармакокинетике препарата у детей и подростков до 18 лет в настоящее время ограничены.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, концентрацию гликозилированного гемоглобина (НbА₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших резистентность к инсулину (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Карведилол - блокатор альфа1-, бета1 и бета2-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа- адреноблокаторов) возникает редко. Селективно блокируя альфа1-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Артериальная гипертензия

Эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами).

Ишемическая болезнь сердца

Профилактика приступов стабильной стенокардии.

Хроническая сердечная недостаточность

Повышенная чувствительность к препарату; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушения проводимости (синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II-III степени), за исключением больных с искусственным водителем ритма; выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений меньше 50 ударов в минуту); артериальная гипотензия (систолическое АД меньше 85 мм рт. ст.); феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов; кардиогенный шок; легочная гипертензия, "легочное" сердце; бронхиальная астма (в анамнезе); тяжелые нарушения функции печени; метаболический ацидоз; беременность и период лактации; детский возраст до 18 лет (из за недостаточного клинического опыта применения); непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы (препарат содержит сахарозу); непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

Совместное внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других противоаритмических средств (особенно противоаритмических средств I класса) (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) (кроме ингибиторов МАО-В) (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

С осторожностью: Хроническая обструктивная болезнь легких; стенокардия Принцметала; сахарный диабет; гипогликемия; тиреотоксикоз; феохромоцитома, окклюзионные заболевания периферических сосудов; атриовентрикулярная блокада I степени; нестабильная стенокардия; псориаз; нарушения функции почек; депрессия; миастения; при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами или альфа2-адреномиметиками; при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии.

Определение частоты побочных эффектов приводится следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Частота нежелательных явлений не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии.

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе основных клинических исследований долговременного лечения при следующих показаниях: хроническая сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка после инфаркта миокарда, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (аллергические реакции).

Со стороны эндокринной системы: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия и ухудшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом.

Нарушения психики: часто - депрессия, подавленное настроение; нечасто - нарушение сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - несильное головокружение, головная боль; часто - синкопальные и пресинкопальные состояния; нечасто - парестезия.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, снижение выработки слезной жидкости (сухость глаз), раздражение глаз.

Со стороны сердца: очень часто - сердечная недостаточность; часто - брадикардия, гиперволемия, жидкостная нагрузка; нечасто - предсердно-желудочковая блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, ухудшения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома "перемежающейся" хромоты и синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, отек легких, бронхиальная астма; редко - заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - запор; редко - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и гамма- гГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - реакции со стороны кожи, например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, сыпь, поражения кожи по типу псориаза и красного плоского лишая.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность и нарушения функции почек у пациентов с диффузным васкулитом или с имеющимся нарушением функции почек; редко - нарушения мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушения эрекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения, включая усталость; часто - периферические отеки, болевой синдром.

Описание некоторых побочных реакций:

Частота побочных эффектов не зависела от применяемой дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.

Головокружение, обмороки, головная боль и астения обычно слабо выражены и чаще всего наблюдаются в начале курса лечения. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ухудшение симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости могут развиться во время подборки дозы карведилола.

Сердечная недостаточность является частой побочной реакцией у пациентов, получавших как плацебо, так и карведилол (соответственно 14,5% и 15,4% у пациентов с нарушением функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда). Преходящее ухудшение функции почек наблюдалось на фоне терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и/или имеющимся нарушением функции почек.

Пострегистрационный период

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о побочных реакциях, приведенных ниже. Так как эти сообщения не всегда содержали информацию о размере популяции, частоту или причинную связь не всегда удавалось установить.

Со стороны обмена веществ и питания:

Как и в случае применения других бета-блокаторов, сообщалось о манифестации латентно протекающего сахарного диабета или об ухудшении течения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения карведилолом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Алопеция

Серьезные кожные реакции - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Наблюдалось несколько случаев недержания мочи у женщин, которое проходило после отмены препарата.

Сообщение о нежелательных реакциях, подозреваемых в связи с лечением

Сообщение о подозреваемых в связи с лечением нежелательных реакциях, возникших после регистрации лекарственного препарата, очень важны. Эти меры позволяют осуществлять мониторинг соотношения пользы и рисков лекарственного препарата. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых в связи с лечением нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего характера необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

- уложить больного на спину (с приподнятыми ногами);

- при выраженной брадикардии - атропин по 0,5-2 мг внутривенно;

- для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг внутривенно струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;

- симпатомиметики (добутамин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на лечение.

Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано постановка искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - внутривенно) или аминофиллин внутривенно.

При судорогах внутривенно медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.

Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния больного.