Такролимус

Твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы непрозрачный, белого или почти белого цвета, крышечка капсулы непрозрачная желтого цвета. Содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно- кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Такролимус среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови Сmах составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25 %. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У ста­бильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одно­временном приеме препарата с пищей с умеренным содержанием жиров (34 % калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC) (27 %), максимальной концентрации (Сmах) (50 %) и увеличение tmax (173 %) в цельной крови.

После трансплантации почки при приеме препарата сразу после стандартного завтрака влияние пищи на биодоступность такролимуса менее выраженное. Отмечается снижение AUC (на 2-12 %) и Сmах(на 15-38 %) и увеличение tmax(Ha 38-80 %).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом Такролимус при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системного воздействия такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8 %) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, а-1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, в основном при помощи изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса.

Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Выведение

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых паци­ентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7л/час и 3,9 л/час, соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью.

Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Глюкокортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

После приема внутрь 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивной метки обнаруживалась в кале, примерно 2 % - в моче, при этом около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловле­ны связыванием с цитозольным белком (FKBP 12).

Комплекс FKBP 12-такролимус специ­фически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блоки­рование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo так- ролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата.

Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, у-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением препарата.

В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Такролимус.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в анализе эритроцитов;
• нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;
• редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия;
• частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;
• часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;
• нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения психики:

• очень часто: бессонница;
• часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;
• нечасто: психотические расстройства.

Нарушения со стороны нервной системы:

• очень часто: тремор, головная боль;
• часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;
• нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;
• редко: повышение мышечного тонуса;
• очень редко: миастения;
• частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Нарушения со стороны органа зрения:

• часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;
• нечасто: катаракта;
• редко: слепота;
• частота неизвестна: нейропатия зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

• часто: шум (звон) в ушах;
• нечасто: снижение слуха;
• редко: нейросенсорная глухота;
• очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца:

• часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия;
• нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса;
• редко: перикардиальный выпот;
• очень редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов:

• очень часто: артериальная гипертензия;
• часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия;
• нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа;
• нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;
• редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень часто: диарея, тошнота;
• часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;
• нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;
• редко: частичная кишечная непроходимость, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто: холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;
• редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз печеночных протоков.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
• нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;
• редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

• часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто: суставные расстройства;
• редко: снижение подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• очень часто: нарушение почечной функции;
• часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;
• нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;
• очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

• нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела;
• нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия;
• редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язва очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Лабораторные и инструментальные данные:

• часто: отклонение от нормы показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса;
• нечасто: повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови;
• очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

• часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса.

Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных пе­редозировок у пациентов, принимавших препараты такролимуса.

Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выра­женное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен.

У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация.

В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.