Супрозафен

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Розувастатин

Абсорбция и распределение: Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Метаболизируется преимущественно печенью. Объем распределения составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм, выведение: Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент С YP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность: Системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Пол и возраст: Пол и возраст клинически значимо не влияют на фармакокинетику.

Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек: У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Этнические группы: Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой "концентрация-время") и Сmax (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Фенофибрат

Абсорбция и распределение: Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Максимальная концентрация в плазме крови не зависит от времени приема пищи, поэтому фенофибрат можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99%).

Метаболизм, выведение: Период полувыведения фенофиброевой кислоты - около 20 ч.

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальной метаболизме. Выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении. При гемодиализе не выводится.

Особые группы патентов

Пациенты пожилого возраста: Действие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном приеме препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объем распределения при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно).

Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические исследования фенофибрата у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Супрозафен, комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат - фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.

Розувастатин: Селективный, конкурентный ингибитор гидроксиметилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина.

Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Увеличивает число "печеночных" рецепторов ЛНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), уменьшая общее количество ЛНП и ЛОНП. Снижает повышенные концентрации холестерина-ЛНП (ХС-ЛНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛВП, ХС-ЛОНП, ТГ-ЛОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛНП/ХС-ЛВП, общий ХС/ХС-ЛВП и ХС-неЛВП/ХС-ЛВП и соотношение АпоВ/АпоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Фенофибрат: Производное фиброевой кислоты. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛНП и ЛОНП, содержащей апопротеин В, и увеличению концентрации фракции ЛВП, содержащей апопротеины AI и АП.

Также, за счет коррекции синтеза и катаболизма ЛОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ишемической болезни сердца. В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25% и триглицеридов на 40-55% и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10-30%. Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6% по сравнению с 5,2%, Р = 0,0003) в исследовании FIELD.

Лекарственный препарат Супрозафен предназначен для применения у взрослых пациентов, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при наличии следующих дислипидемий:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными.
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Лекарственный препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.

• Гиперчувствительность к розувастатину, фенофибрату или любому компоненту препарата;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• Тяжелые нарушения функции печени: класс С по классификации Чайлд-Пью (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• Тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК ниже 60 мл/мин);
• Миопатия;
• Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• Миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• Наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• Заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• Хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• Одновременный прием лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин и т.д.);
• У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• Врожденная галактоземия, непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
• Врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит сахарозу);

С осторожностью:

Почечная недостаточность легкой степени тяжести, одновременный прием пероральных антикоагулянтов, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (азиатская раса), заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликированного гемоглобина.

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел "Особые указания").

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: у получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: при применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приеме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК (>5 раз по сравнению с ВГН) терапию следует приостановить (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе розувастатина) наблюдается дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные показатели: при приеме розувастатина отмечали изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Информация о передозировке для лекарственного препарата Супрозафен отсутствует.

Розувастатин: при одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке нет. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем, контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Фенофибрат: есть единичные сообщения о передозировке, о симптомах не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.