Селлсепт

Твердые желатиновые капсулы № 1, состоящие из непрозрачного корпуса светло-коричневого цвета и непрозрачной крышечки светло-голубого цвета. На корпусе имеется надпись «Roche» черного цвета, на крышечке - «CellCept 250» черного цвета; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично скомковавшийся, от белого до почти белого цвета.

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Средняя биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация - время» (AUCМФК), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 1.5 г два раза в сутки у пациентов после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% - через кишечник. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся почками в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа.

Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью -2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности -1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Печеночно-кишечная рециркуляция мешает точному определению параметров диспозиции МФК, давая возможность определить лишь кажущиеся объемы. Примерные значения клиренса у здоровых добровольцев составляли 10.6 л/ч, при этом период полувыведения составлял 17 часов. У пациентов после трансплантации средние значения клиренса были выше (в пределах 11.9-34.9 л/ч), а средний период полувыведения короче (5-11 часов). При этом разница между пациентами после трансплантации почки, печени или сердца была небольшая. У отдельных пациентов данные параметры выведения различаются в зависимости от типа сопутствующей терапии другими иммуносупрессантами, времени после трансплантации, концентрации альбумина в плазме крови и функции почек. Указанные факторы объясняют снижение экспозиции при одновременном применении препарата Селлсепт® и циклоспорина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), а также тенденцию к увеличению концентрации МФК в плазме по прошествии времени после трансплантации по сравнению с концентрацией сразу после трансплантации (см. подразделы «Всасывание» и «Распределение» выше).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым пероральным приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) среднее значение AUCМФК в плазме было на 28-75% выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы АUСМФК была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Селлсепт® у этих пациентов нет (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

Пациенты детского возраста

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

Пациенты пожилого возраста

Изменений фармакокинетики ММФ и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с пациентами более молодого возраста после трансплантации не обнаружено.

Селективное иммунодепрессивное средство - микофеноловая кислота

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды.

Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Были идентифицированы две изоформы ИМФДГ: изоформа I типа, которая присутствует в большинстве известных клеток (включая покоящиеся лимфоциты человека), и изоформа II типа, которая интенсивно и преимущественно экспрессируется в активированных В-лимфоцитах и Тлимфоцитах человека. Изоформа II типа приблизительно в пять раз более чувствительна к ингибированию МФК по сравнению с изоформой I типа.

МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

В дополнение к ингибированию ИМФДГ и в результате угнетения лимфоцитов, МФК также оказывает влияние на контрольные точки клетки, которые программируют метаболизм лимфоцитов. С использованием CD4+ Т-клеток было показано, что МФК сдвигает транскрипцию лимфоцитов со стадии пролиферации до катаболических процессов, которые относятся к метаболизму и выживанию, что приводит к анергии Т-клеток и, соответственно, делает невозможным клеточный ответ на специфический антиген.

Эффективность

В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Селлсепт® применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантатов

Взрослые

Безопасность и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.

Дети

Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки

Взрослые

В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином Селлсепт® статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

Дети

У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Селлсепт® (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).

Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца

Отторжение

Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Селлсепт® и азатиоприна не было.

Выживаемость

По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени

Препарат Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Доклинические данные по безопасности

Применение максимальных доз препарата в исследованиях канцерогенности у животных приводило к 2-3-х кратному увеличению системной экспозиции (площадь под кривой «концентрация - время» AUC или максимальная концентрация Сmах) по сравнению с таковой у пациентов после трансплантации почки (получающих препарат в рекомендованной терапевтической дозе 2 г в сутки) и к 1.3-2-х кратному увеличению по сравнению с системной экспозицией у пациентов после пересадки сердца (получающих препарат в рекомендованной терапевтической дозе 3 г в сутки). При этом ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.

Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопию сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Селлсепт® применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.25 м2 (примерный возраст старше 12 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Повышенная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата.

Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли- Зигмиллера).

Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).

Дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет).

Беременность (применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).

Женщины с детородным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.

Женщины с детородным потенциалом без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения).

Переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот.

Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол и телмисартан.

Резюме профиля безопасности

Всего 1557 пациентов получали препарат Селлсепт® для профилактики острого отторжения трансплантата в рамках пяти клинических исследований. Из них 991 пациент принимал участие в трех исследованиях после пересадки почки, 227 пациентов - в одном исследовании после пересадки печени и 289 пациентов - в одном исследовании после пересадки сердца. Азатиоприн был препаратом сравнения в исследованиях после пересадки сердца и печени, а также в двух исследованиях после пересадки почки; в одном исследовании после пересадки почки пациенты в группе сравнения получали плацебо.

Во всех группах клинических исследований пациенты также получали циклоспорин и глюкокортикостероиды.

Типы нежелательных реакций, наблюдавшихся при пострегистрационном применении препарата Селлсепт®, были схожи с таковыми, наблюдавшимися в ходе контролируемых клинических исследований у пациентов с почечными, сердечными и печеночными трансплантатами.

Наиболее частыми и/или серьезными нежелательными реакциями, связанными с применением препарата Селлсепт® в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Также существуют данные о повышении частоты развития некоторых типов инфекций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Селлсепт®, отмечается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»). Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки и сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали в течение 1-3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получающих иммуносупрессанты, риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая оппортунистические инфекции и латентную вирусную реактивацию, повышен. Риск возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получающих препарат Селлсепт® (2 г или 3 г один раз в сутки) в комбинации с другими иммуносупрессантами после пересадки почки, сердца и печени, наиболее часто встречались оппортунистические инфекции, вызванные Candida mucocutaneous, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес (Herpes simplex).

Пациентов наблюдали, как минимум, в течение 1 года после пересадки. Доля пациентов с ЦМВ виремией/синдромом составила 13.5%.

У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе препарат Селлсепт®, отмечались случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются установленным риском, связанным с применением ММФ, и могут привести или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особые указания»). Отмечались агранулоцитоз и нейтропения; таким образом пациенты, получающие препарат Селлсепт®а, должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особые указания»). Также сообщалось о развитии апластической анемии и нарушении функции костного мозга у пациентов, получавших терапию препаратом Селлсепт®, некоторые из этих случаев были с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт®, отмечались случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) (см. раздел «Особые указания»).

Наблюдались отдельные случаи патологической морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта), не сопровождавшиеся нарушением функции нейтрофилов. Данные изменения могут свидетельствовать о сдвиге степени зрелости нейтрофилов влево в анализах крови, что может быть ошибочно расценено как признаки инфекции у пациентов с иммуносупрессией (как, например, у пациентов, получающих препарат Селлсепт®).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были язвы и кровотечения, которые являются установленными рисками при применении препарата Селлсепт®. В опорных клинических исследованиях часто наблюдались язвы ротовой полости, желудка, кишечника, эзофагеальные и дуоденальные язвы, во многих случаях осложнявшиеся кровотечениями; наблюдались кровавая рвота, мелена и геморрагические формы гастрита и колита. Наиболее частыми нарушениями со стороны желудочно- кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое обследование пациентов с диареей, вызванной приемом препарата Селлсепт®, выявило отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особые указания»).

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Врожденные нарушения

В пострегистрационном периоде отмечались случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат Селлсепт® во время беременности в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, зарегистрированы отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе; некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Кроме того, отмечались случаи бронхоэктаза у детей и взрослых.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, отмечалась гипогаммаглобулинемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

В опорных клинических исследованиях очень часто наблюдались отеки, включая периферические отеки, отеки лица и мошонки. Также очень часто отмечались случаи скелетно- мышечной боли, а именно миалгия, боли в шее и спине.

Кроме того, в ходе пострегистрационного применения был описан впервые возникший острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов. Данный синдром описывался как парадоксальная провоспалительная реакция, вызванная микофенолатом и другими ингибиторами синтеза пуринов. Указанная реакция характеризуется лихорадкой, артралгиями, артритом, мышечной болью и повышением уровня воспалительных маркеров. Согласно обобщенным литературным отчетам после прекращения применения препарата отмечается быстрое улучшение состояния.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 2 до 18 лет (n=92) в целом не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие нежелательные реакции, связанные с лечением, как диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции чаще встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет, по сравнению со взрослыми пациентами.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут в целом быть подвержены большему риску развития нежелательных реакций из-за иммуносупрессии.

У пациентов пожилого возраста, получающих препарат Селлсепт® в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии, риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Если при передозировке наблюдались нежелательные явления, они совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания»), В случае развития нейтропении необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу (см. раздел «Особые указания»).

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.