Розарт

Таблетки 5 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета с гравировкой «ST 1» на одной стороне таблетки.

Таблетки 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета с гравировкой «ST 2» на одной стороне таблетки.

Таблетки 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета с гравировкой «ST 3» на одной стороне таблетки.

Таблетки 40 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета с гравировкой «ST 4» на одной стороне таблетки.

Всасывание

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность – примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение

Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения - 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Период полувыведения (T1/2) - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, а N-десметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) у японцев и китайцев в 2 раза выше таковой у жителей Европы и Северной Америки. У представителей монголоидной расы и индийцев среднее значение AUC и Cmax увеличивается в 1,3 раза.

Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина.

Увеличивает число рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенную концентрацию холестерина-ЛПНП, холестерина-липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП), холестерина-ЛПОНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), снижает соотношения холестерин-ЛПНП/холестерин-ЛПВП, общий холестерин/холестерин-ЛПВП, холестерин-неЛПВП/холестерин-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина A-I (АпоА-I), повышает концентрацию холестерина-ЛПВП и АпоA-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным. Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (классификация по Фредриксону) со средним исходным показателем холестерина-ЛПНП около 4,8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация холестерина-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих препарат в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации холестерина-ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ≥1 г/сут (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона), включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию или смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типа IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям (физическая нагрузка и снижение массы тела).

Гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение концентрации липидов (например, ЛПНП-аферез) или, если такие виды лечения не подходят пациенту.

Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП.

Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

• Повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• Миопатия;
• Одновременный прием циклоспорина;
• Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

Противопоказания для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг:

• Повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• Миопатия;
• Одновременный прием циклоспорина;
• Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);

• Миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• Гипотиреоз;
• Почечная недостаточность тяжелой и средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
• Чрезмерное употребление алкоголя;
• Состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• Одновременный прием фибратов;
• Применение у пациентов монголоидной расы;
• Семейный или личный анамнез наследственных мышечных заболеваний.

С осторожностью:

Для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

Наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза - почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное

применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг:

Наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза - почечная недостаточность (КК более 60 мл/мин), возраст старше 70 лет; заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Согласно данным клинических исследований розувастатина, а также данным его постмаркетингового применения, у пациентов наблюдались перечисленные ниже нежелательные реакции.

Частота возникновения побочных реакций приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≥1/10); нечасто (≥1/1000, ≥1/100); редко (≥1/10000, ≥1/1,000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет1.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; очень редко - полинейропатия, снижение памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - гепатит, желтуха;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; поражения сухожилий, иногда с разрывами,

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астенический синдром; частота неизвестна - периферические отеки.

1Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак >5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций носит дозозависимый характер, побочные эффекты обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших розувастатин, в ходе анализа мочи тест-полосками была выявлена протеинурия, преимущественно канальцевая. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдались у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалась гематурия, имеющиеся данные показали низкую частоту появления данной нежелательной реакции.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии, включая миозит, в редких случаях о рабдомиолизе с

развитием острой почечной недостаточности или без неё.

При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена (см. раздел Особые указания).

Влияние на функцию печени

У незначительного числа пациентов при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев оно невелико, бессимптомно и временно.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдались

сексуальная дисфункция, были зафиксированы единичные случаи интерстициального заболевания легких (см. раздел Особые указания).

Частота сообщений о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушений функции почек и печени (выражающееся преимущественно в повышении активности «печеночных» трансаминаз) выше при приеме дозы розувастатина 40 мг.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем под контролем функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.