Рокальтрол

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, непрозрачные; одна половина капсулы от коричнево-оранжевого до красно-оранжевого цвета, другая половина капсулы от белого до серо-желтого или серо-оранжевого цвета; длина 9,1-10,2 мм; диаметр 6,3-7,3 мм. Содержимое капсул: прозрачная маслянистая жидкость от бесцветного до слегка желтоватого, слегка коричневатого или слегка коричнево-желтоватого цвета.

Всасывание

После однократного перорального приема 0,25-1,0 мкг препарата Рокальтрол® максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-6 часов.

Распределение

В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками.

Метаболизм

Кальцитриол гидроксилируется и окисляется в почках и печени посредством специфичного изофермента цитохрома Р450 - CYP24A1. Было идентифицировано несколько метаболитов с различной степенью активности витамина D.

Выведение

Период полувыведения кальцитриола из плазмы крови составляет 5-8 часов. Кинетика всасывания и выведения кальцитриола остается линейной при увеличении однократной дозы до 165 мкг внутрь, что соответствует достаточно широкому диапазону доз. Фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 4 суток. Кальцитриол выводится с желчью и может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нефротическим синдромом или у пациентов, находящихся на гемодиализе, сывороточные концентрации кальцитриола снижены, а достижение максимальной концентрации несколько замедлено.

Механизм действия

Кальцитриол - один из самых важных активных метаболитов витамина D3, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике.

Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D - гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.

Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике.

Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, видимо, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике.

Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника - витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальцемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Терапевтический эффект препарата Рокальтрол® при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Неизвестно, дает ли препарат Рокальтрол® какие-либо иные независимые положительные эффекты.

Клинические данные по эффективности

Синтез кальцитриола происходит в почках из прекурсора 25-гидроксиколекальциферола.

В норме организм человека вырабатывает 0,5-1 мкг кальцитриола в сутки; выработка кальцитриола возрастает в условиях усиленного развития костей (период роста или беременность). Кальцитриол способствует всасыванию кальция в кишечнике и регулирует минерализацию костей.

Фармакологический эффект разовой дозы кальцитриола длится 3-5 дней.

Ключевая роль кальцитриола в регуляции кальциевого обмена, состоящая в стимуляции активности остеобластов скелета, представляет собой надежную фармакологическую основу для его терапевтического действия при остеопорозе.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии.

У пациентов с почечной остеодистрофией препарат Рокальтрол® (синтетический кальцитриол) при приеме внутрь нормализует сниженное всасывание кальция в кишечнике, устраняет гипокальциемию, повышенную активность щелочной фосфатазы и сывороточную концентрацию паратгормона. Он уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.

У пациентов с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом препарат Рокальтрол® уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления.

У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом концентрация кальцитриола в сыворотке низкая или полностью отсутствует. Учитывая недостаточный эндогенный синтез кальцитриола в почках, прием препарата Рокальтрол® может рассматриваться у таких пациентов как заместительная терапия.

У пациентов с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низкой плазменной концентрацией кальцитриола лечение препаратом Рокальтрол® уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.

Лечение препаратом Рокальтрол® помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.

Доклинические данные по безопасности

Нежелательные явления при приеме кальцитриола в дозе 20 нг/кг/сут перорально (2- кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение ≤6 месяцев у животных незначительны или отсутствуют. Применение дозы 80 нг/кг/сут (8-кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение 6 месяцев вызывает нежелательные явления умеренной степени тяжести. Основной причиной наблюдаемых изменений является, предположительно, длительная гиперкальциемия.

Влияние на фертильность

В дозе до 300 нг/кг/сут перорально (30-кратное превышение дозы, применяемой у человека) не выявили влияния на репродуктивную функцию у крыс. Множественные аномалии развития плода наблюдались у кроликов в двух потомствах при получении материнской особью токсической дозы 300 нг/кг/сут и в одном потомстве при использовании дозы 80 нг/кг/сут, однако, данные нарушения не наблюдались при использовании дозы 20 нг/кг/сут (2-кратное превышение дозы, применяемой у человека). Несмотря на то, что между группами лечения и контроля не наблюдалось статистически значимой разницы по числу потомств или количеству плодов, имевших аномалии развития, роль кальцитриола в их развитии нельзя исключить.

Подтвержденный постменопаузальный остеопороз.

Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно, у находящихся на гемодиализе.

Послеоперационный гипопаратиреоз.

Идиопатический гипопаратиреоз.

Псевдогипопаратиреоз.

Витамин-D-зависимый рахит.

Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (фосфат-диабет).

Все заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией; повышенная чувствительность к препарату (или к лекарственным средствам того же класса) или любому другому компоненту препарата: гипервитаминоз D; детский возраст <18 лет.

С осторожностью: атеросклероз, туберкулез легких, сердечная недостаточность (в том числе ишемическая болезнь сердца в анамнезе), почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь в анамнезе, фосфатный нефролитиаз, саркоидоз и другие гранулематозы, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), период иммобилизации.

Приведены данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных в клинических исследованиях препарата Рокальтрол® и в ходе пострегистрационного применения. Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией была гиперкальциемия.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (оценка частоты на основании имеющихся данных невозможна) (см. таблицу 1). В рамках одной категории частоты нежелательные эффекты представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у пациентов, получавших препарат Рокальтрол®

Поскольку кальцитриол обладает активностью витамина D, его побочные действия аналогичны тем, которые возникают при передозировке витамина D, т.е. синдрому гиперкальциемии или интоксикации кальцием (в зависимости от тяжести и продолжительности гиперкальциемии). Острые симптомы могут включать снижение аппетита, головную боль, тошноту, рвоту, боли в животе, запоры и апатию.

При одновременной гиперкальциемии и гиперфосфатемии >6 мг/100 мл или >1,9 ммоль/л может возникать кальциноз, который обнаруживается рентгенографически.

Исследования фармакокинетики показали, что из-за короткого периода полувыведения кальцитриола сывороточная концентрация кальция нормализуется через несколько дней после отмены препарата Рокальтрол®, то есть намного быстрее, чем после отмены препаратов витамина D3.

Возможные признаки и симптомы хронической гиперкальциемии: мышечная слабость, снижение массы тела, нарушения чувствительности, повышение температуры тела, жажда, полиурия, полидипсия, обезвоживание, апатия, задержка роста и инфекции мочевыводящих путей и в очень редких случаях (как осложнение гиперкальциемии) эктопическую кальцификацию и панкреатит.

У сенсибилизированных пациентов возможно развитие реакций гиперчувствительности, включая сыпь, эритему, зуд, крапивницу и в очень редких случаях серьезные эритематозные поражения кожи.

Лечение бессимптомной гиперкальциемии: поскольку препарат Рокальтрол® является производным витамина D, для него характерны такие же симптомы передозировки. Прием больших доз кальция и фосфатов одновременно с препаратом Рокальтрол® может вызвать похожие симптомы. Показатель произведения сывороточных концентраций кальция и фосфора (СахР) не должен превышать 70 мг2 /дл2. Развитию гиперкальциемии может способствовать высокое содержание кальция в диализате.

Симптомы острого отравления витамином D: анорексия, головная боль, рвота, запоры.

Симптомы хронического отравления: дистрофия (слабость, потеря веса), расстройства чувствительности, возможна лихорадка с жаждой, полиурией, обезвоживанием, апатия, задержка роста и инфекции мочевых путей. Последствиями гиперкальциемии являются очаговое обызвествление коркового слоя почек, миокарда, легких и поджелудочной железы.

Лечение случайной передозировки: немедленное промывание желудка или прием препаратов, вызывающих рвоту, для предупреждения дальнейшего всасывания. Для выведения препарата с калом в качестве слабительного применяют вазелиновое масло. Рекомендуется повторно определять сывороточную концентрацию кальция. Если повышенная сывороточная концентрация кальция сохраняется, можно назначить фосфаты и глюкокортикостероиды, а также принять меры для обеспечения достаточного диуреза.