Примовист

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого или коричневатого или слегка коричневато-желтого или слегка зеленовато-желтого цвета, раствор, свободный от механических включений.

Гадоксетовой кислоты динатриевая соль ведет себя в организме как другие высоко гидрофильные биологически инертные соединения, которые выводятся почками и печенью через кишечник.

Всасывание и распределение

После внутривенного введения профиль зависимости плазменной концентрации гадоксетовой кислоты динатриевой соли от времени характеризуется биэкспоненциальным снижением. Общий объем распределения для гадоксетовой кислоты динатриевой соли в равновесном состоянии составляет приблизительно 0,21 л/кг (внеклеточное пространство). Препарат связывается белками плазмы крови менее чем на 10%.

Гадоксетовая кислота не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер и проникает через плацентарный барьер в небольшой степени.

Метаболизм

Гадоксетовой кислоты динатриевая соль не метаболизируется.

Выведение

Гадоксетовой кислоты динатриевая соль полностью выводится в равных количествах почками и печенью через кишечник.

Время полувыведения для гадоксетовой кислоты динатриевой соли (доза от 0,01 до 0,1 ммоль/кг) в терминальную фазу у здоровых лиц составило приблизительно 1 час.

Общий плазменный клиренс (CL) составил 250 мл/мин. Почечный клиренс (CLr) составляет приблизительно 120 мл/мин. Это значение сходно со значением скорости клубочковой фильтрации у здоровых лиц.

Линейность/нелинейность

Гадоксетовой кислоты динатриевая соль характеризуется линейной фармакокинетикой, т.е. параметры фармакокинетики изменяются пропорционально дозе (например, Сmах, площадь под кривой "концентрация время" (AUC) или не зависят от дозы (например, Vss, T1/2) при дозе до 100 мкмоль/кг массы тела (0,4 мл/кг).

Дополнительная информация для особых групп пациентов

В исследовании III фазы с применением препарата Примовист® в дозе 25 мкмоль/кг массы тела проводилось сравнение пациентов с различной степенью нарушений функции печени, с нарушением функции почек и с одновременным нарушением функции печени и почек, а также у здоровых лиц разных возрастных групп, включая пожилых.

Пол

Общий клиренс был приблизительно на 20% ниже у женщин (185 мл/мин) по сравнению с мужчинами (236 мл/мин).

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет и старше)

В соответствии с физиологическими изменениями функции почек с возрастом плазменный клиренс гадоксетовой кислоты динатриевой соли снижался с 210 мл/мин у лиц молодого и среднего возраста до 163 мл/мин у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше. Значения времени полувыведения в терминальную фазу и системной экспозиции были выше у пожилых (2,3 ч и 197 мкмоль - ч/л соответственно) по сравнению с контрольной группой (1,8 ч и 160 мкмоль - ч/л соответственно). Выведение препарата почками было полным через 24 ч у всех здоровых лиц вне зависимости от возраста.

Нарушение функции почек и/или печени

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC до 237 мкмоль - ч/л и конечного времени полувыведения до 2,2 ч. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось увеличение AUC приблизительно до 903 мкмоль - ч/л и времени полувыведения в терминальную фазу приблизительно до 20 ч. Приблизительно 55% от введенной дозы выделялось через кишечник в течение периода наблюдения длительностью 6 дней, большей части - в течение 3 дней.

У пациентов с легким и среднетяжелым нарушением функции печени наблюдалось небольшое или среднее увеличение плазменных значений AUC, времени полувыведения и экскреции почками, а также снижение гепатобилиарной экскреции по сравнению со здоровыми лицами.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени, особенно у пациентов с аномально высокими концентрациями билирубина в плазме (> 3 мг/дл) наблюдалось увеличение AUC до 259 мкмоль - ч/л по сравнению со 160 мкмоль - ч/л в контрольной группе. Было выявлено увеличение времени полувыведения до 2,6 ч по сравнению с 1,8 ч в контрольной группе. Наблюдалось значительное снижение гепатобилиарной экскреции до 5,7% от введенной дозы у этих пациентов.

Гадоксетовой кислоты динатриевую соль можно вывести из организма путем гемодиализа. Приблизительно 30% от введенной дозы обнаруживалось в диализате в течение трехчасового диализа при условии его начала через один час после инъекции. В исследовании с участием пациентов с конечной стадией почечной недостаточности гадоксетовой кислоты динатриевая соль практически полностью выводилась посредством диализа и за счет гепатобилиарной экскреции в течение 6 дней. Концентрации гадоксетовой кислоты динатриевой соли в плазме у таких пациентов поддавались измерению в течение срока до 72 часов после его введения.

Препарат Примовист® - это парамагнитное контрастное вещество, предназначенное для магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Контрастирующий эффект обусловлен гадоксетовой кислотой - ионным комплексом, состоящим из гадолиния (III) и лиганда - этоксибензилдиэтилентриамин-пентауксусной кислоты.

При сканировании с помощью T1-взвешенных импульсных последовательностей при проведении протонной магнитно-резонансной визуализации индуцированное ионами гадолиния укорочение времени спин-решеточной релаксации возбужденных атомарных ядер приводит к увеличению интенсивности сигнала и, таким образом, к повышению контрастности изображения определенных тканей.

Фармакодинамика гадоксетовой кислоты динатриевой соли вызывает выраженное укорочение времени релаксации даже при низких концентрациях. При pH 7, напряженности магнитного поля 0,47 Тл и температуре 40°С релаксивность (r1), которая определяется по влиянию на время спин-решеточной релаксации (T1) протонов плазмы, составляет приблизительно 8,18 л/(ммоль - сек), а релаксивность (r2), которая определяется по влиянию на время спин-спиновой релаксации (Т2), составляет приблизительно 8,56 л/(ммоль - сек). При 1,5 Тл и при температуре 37°С соответствующие значения релаксивности в плазме крови составляют r1 = 6,9 л/(ммоль - сек) и r2 = 8,7 л/(ммоль - сек). Релаксивность характеризуется небольшой обратной зависимостью от напряженности магнитного поля.

Этоксибензилдиэтилентриамин-пентаацетат формирует стабильный комплекс с ионами парамагнетика гадолиния, который характеризуется крайне высокой стабильностью in vivo и in vitro (константа термодинамической стабильности: log KGdI = -23,46).

Гадоксетовой кислоты динатриевая соль - это хорошо растворимое в воде гидрофильное соединение со значением коэффициента распределения между н-бутанолом и буфером при pH 7,6 приблизительно 0,011. В связи с наличием липофильной этоксибензольной группы гадоксетовой кислоты динатриевая соль характеризуется двухфазным механизмом действия: вначале после болюсной инъекции гадоксетовой кислоты динатриевая соль распределяется во внеклеточном пространстве, а затем подвергается селективному захвату гепатоцитами.

Релаксивность r1 в ткани печени составляет 16,6 л/(ммоль - сек) (при 0,47 Тл), что обуславливает повышение интенсивности сигнала от ткани печени. Затем гадоксетовой кислоты динатриевая соль выводится через кишечник.

Вещество не характеризуется какими-либо выраженными ингибирующими взаимодействиями с ферментами в клинически значимых концентрациях.

Вводимый внутривенно препарат Примовист® предназначен исключительно для диагностических целей.

Препарат Примовист® представляет собой парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния и используется для Т1-взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ) печени. На динамических и отсроченных изображениях препарат Примовист® улучшает выявление очаговых поражений печени (в том числе их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и позволяет получить дополнительные данные по характеристике и классификации очаговых поражений печени, увеличивая тем самым достоверность диагноза.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Препарат не рекомендован к применению у детей младше 18 лет, вследствие недостаточности данных об эффективности и безопасности.

С осторожностью: гиперчувствительность к сходным контрастным средствам на основе гадолиния (КСОГ) в анамнезе.

Применение препарата у пациентов с наличием в анамнезе реакций гиперчувствительности к контрастным средствам, наличием в анамнезе аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Большинство этих реакций отмечаются в пределах получаса после введения препарата. Тем не менее, как и при использовании других контрастных средств этого класса, в редких случаях возможно развитие отсроченных реакций (от нескольких часов до дней).

Применение препарата должно быть ограничено введением стандартной дозы.

Сердечно-сосудистая патология

Данные по введению препарата Примовист® пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями ограничены, поэтому в этих случаях необходимо соблюдать осторожность.

Необходимо особенно тщательно оценивать соотношение польза/риск у пациентов с риском развития аритмий, в частности, пациентов с удлиненным интервалом QT и при применении ЛС, удлиняющих интервал QT.

Тяжелые заболевания почек

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек замедлено выведение контрастных средств, поэтому в таких случаях необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск. Повторное введение не должно осуществляться в течение 7 дней у пациентов с острыми или хроническими тяжелыми нарушениями функции почек.

Имеются сообщения о связи нефрогенного системного фиброза (НСФ) с использованием некоторых контрастных средств, содержащих гадолиний, у пациентов с острыми или хроническими тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) и острой почечной недостаточностью любой степени тяжести вследствие гепаторенального синдрома или в период до и после трансплантации печени. Поэтому применять препарат Примовист® у таких пациентов можно лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Общий профиль безопасности препарата Примовист® основан на данных о применении у 1900 пациентов в рамках клинических исследований и на результатах постмаркетингового наблюдения.

Наиболее часто (> 0,5%) встречались такие нежелательные реакции, как тошнота, головная боль, приливы жара, повышение артериального давления и головокружение. Наиболее серьезной нежелательной реакцией у пациентов, получавших препарат Примовист®, является анафилактический шок.

В редких случаях наблюдались отсроченные реакции по типу аллергических (от нескольких часов до нескольких дней после введения препарата).

Большинство побочных явлений было легкой и умеренной интенсивности.

Нежелательные реакции, которые наблюдались после применения препарата Примовист®, классифицированы по системам органов (классификация MedDRA) и представлены в таблице ниже.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения. Распределение по частоте проводится следующим образом: часто - от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко - от ≥ 1/10 000 до < 1/1000. Нежелательные реакции, выявленные только на этапе постмаркетинговых наблюдений, для которых нельзя провести оценку частоты, отнесены к категории "частота неизвестна".

В пределах каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Примовист® в ходе клинических исследований или по данным постмаркетингового контроля

* Сообщалось об угрожающих жизни и/или летальных случаях. Эти сообщения были получены в постмаркетинговый период.

** Зуд (генерализованный зуд, зуд в глазах).

*** Реакции (различного рода) в месте инъекции: экстравазация в месте инъекции, жжение в месте инъекции, ощущение холода в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Описание отдельных нежелательных реакций

Имеются сообщения о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) при применении некоторых гадолиний содержащих контрастных средствах (см. также раздел "Особые указания").

После введения препарата Примовист® менее чем у 1% пациентов отмечалось незначительное повышение концентрации железа и билирубина в плазме. Однако эти значения не превышали исходные более чем в 2-3 раза и возвращались к первоначальным значениям в пределах 1-4 дней без развития каких-либо симптомов.

Со стороны лабораторных показателей при введении препарата Примовист® возможно развитие таких побочных эффектов как: повышение активности "печеночных" трансаминаз, снижение уровня гемоглобина, лейкоцитурия, гипергликемия, гипонатриемия, лейкоцитоз, гипокалиемия.

Однократное введение гадоксетовой кислоты динатриевой соли в дозе до 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) хорошо переносится. Среди ограниченного числа пациентов в ходе клинических исследований испытывалась доза 2 мл/кг (500 мкмоль/кг) массы тела. У этих пациентов наблюдалась повышенная частота побочных эффектов, но каких-либо дополнительных побочных реакций обнаружено не было.

При клиническом применении о случаях передозировки не сообщалось. Таким образом, признаки и симптомы передозировки гадоксетовой кислоты динатриевой солью не описаны.

Специфического антидота не существует и лечение симптоматическое.

Пациенты с нарушениями функции почек и/или печени

В случае непреднамеренной передозировки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени препарат Примовист® можно вывести из организма путем гемодиализа.