Пемелан

Лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого цвета.

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2 . Исследования in vitro показали, что около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы.

Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90 % введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТЗ (переносчиком органических анионов 3).

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа.

Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3 94. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.

Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина В12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат-зависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS),дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.

Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование — это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Пемелан® в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Препарат Пемелан® в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.

Препарат Пемелан® в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

Злокачественная мезотелиома плевры

Препарат Пемелан® в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл, тромбоцитов < 100000/мкл);
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 45 мл/мин);
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

С осторожностью:

• При нарушении функции печени;
• При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита.

Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе системы органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее проходивших химиотерапию с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия; часто — запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь/шелушение; часто — зуд, алопеция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто — лихорадка.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥ 1 % и <5 % пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают наджелудочковую аритмию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, с нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фаришмт, диарея; часТо — диспепсия/изжога.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очены часто — алопеция; часто — сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥ 1 % и <5 % пациентов, включают: повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у < 1% пациентов, включают повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию.

Клинически значимые случаи токсичности были схожими у пациентов мужского и женского пола.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у > 5 % пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто анемия; часто — лейкопения, нейтропения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь/шелушение.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — боль, отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушения со стороны почек, а именно, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥ 1 % и <5 % пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, пониженный уровень тромбоцитов, запор, алопецию,зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии,с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

Нарушения со стороны крови и лимфотической системы: очень часто-нейтропения/гранулоцитопения,лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушенця со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор; часто — диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥ 1 % и <5 % пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень АСТ, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди.

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у < 1 % пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях: панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита, колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишечника, некроза кишечника и тифлита), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда с летальным исходом), отеков.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные:

Часто — гиперпигментация.

Нечасто острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пуметрекседа), периферическая ишемия, в некоторых случаях с развитием некроза конечности.

Редко случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии (см. раздел «Особые указания»); случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; случаи развития иммуноопосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

С неустановленной частотой — эритематозный отек, в основном нижних конечностей, нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев, инфекционные и неинфекционные заболевания дермы, гиподермы и подкожно-жировой клетчатки (например, острый бактериальный гиподермит, псевдоцеллюлит, дерматит).

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь. В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.