Пегасис

Прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Всасывание

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым добровольцам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 ч. В течение 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает около 80% от максимальной. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а.

После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет 60-80 ч по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона.

После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не только выведение, но и продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) или С.

У пациентов с хроническим гепатитом В и С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1.5-2.0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (см. рис.1).

Рисунок 1. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2а у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших монотерапию препаратом Пегасис 180 мкг/неделю или комбинацию Пегасис®/рибавирин:

1. монотерапия, 48 недель;
2. комбинация с рибавирином, 48 недель.

Ось X: Время (дни) после введения препарата Пегасис® 1 раз в неделю

Ось Y: Средняя равновесная концентрация (нг/мл)

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Пегасис® изучали у пациентов с ХГС и умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей хронического гемодиализа.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, получавших препарат Пегасис в дозе 180 мкг один раз в неделю, отмечались сходные экспозиции пэгинтерферона альфа-2а в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, получавших препарат Пегасис® в дозе 180 мкг один раз в неделю, отмечалась на 60% более высокая экспозиция пэгинтерферона альфа-2а, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Таким образом, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы препарата Пегасис® до 135 мкг один раз в неделю.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения хронического гемодиализа, применение препарата Пегасис® в дозе 135 мкг один раз в неделю приводило к снижению экспозиции пэгинтерферона альфа-2а на 34% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более низкую экспозицию пэгинтерферона альфа-2а в плазме, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась максимально высокая частота серьезных нежелательных явлений по сравнению с другими группами пациентов, вероятно, обусловленная тяжестью и сложностью сопутствующих заболеваний у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилой возраст

У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (tmax 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл, соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Пациенты с циррозом и без цирроза

Фармакокинетика препарата Пегасис® у здоровых добровольцев и пациентов с гепатитом В или С одинакова. У пациентов с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза (класс А по шкале Чайлд-Пью).

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис® вводили подкожно в область плеча.

Характеристика препарата

Пегилированный интерферон альфа-2а представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli.

Фармакодинамика

Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность препарата Пегасис® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис® обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Хронический гепатит С

Хронический гепатит С у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (в том числе с или без цирроза печени, с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ) в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

Повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E.coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.

Аутоиммунный гепатит.

Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.

Цирроз с суммой баллов ≥ 6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией вследствие приема препаратов таких как атазанавир и индинавир.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев.

Одновременный прием с телбивудином.

Детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы в указанных дозировках).

Беременность.

Период кормления грудью.

Хронический гепатит С

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис® и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит В

На протяжении курса терапии (48 недель) и во время наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки.

У 88% пациентов, получавших Пегасис®, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

Хронический гепатит С - пациенты, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегасис® в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис у 12% пациентов, а отмене рибавирина у 13% пациентов, получавших лечение в течение 72 недель. В группе пациентов, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис® в 6%, а отмене рибавирина - в 7%. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом Пегасис® и рибавирином была выше в группе пациентов, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе пациентов, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. В первые 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (Нb менее 10 г/дл у 26 % пациентов); нейтропения (АЧН менее 750 клеток/мкл у 30% пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13% пациентов).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности препарата Пегасис® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС.

К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у ≥1% - ≤2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении препаратом Пегасис® /рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение препарата Пегасис® не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис® хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии препаратом Пегасис® в комбинации с рибавирином хронического гепатита С в клинических исследованиях и при пострегистрационном использовании

Для описания частоты побочных реакций в клинических исследованиях используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1 /10000). Для побочных реакций, полученных из спонтанных сообщений при пострегистрационном использовании препарата, используется категория частоты "неизвестно" (частота не может быть вычислена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; нечасто - пневмония, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит; неизвестно - сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто - новообразование печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия; редко - панцитопения; очень редко - апластическая анемия; неизвестно - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек; неизвестно - отторжение печеночных и почечных трансплантатов, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто - сахарный диабет; редко - диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; нечасто - дегидратация.

Нарушения психики: очень часто - депрессия*, беспокойство, бессонница*; часто - эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нечасто - суицидальные мысли, галлюцинации; редко - суицид, психические расстройства; неизвестно - мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания; часто - нарушения памяти, обморок, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нечасто - периферическая нейропатия; редко - кома, судороги, неврит лицевого нерва; неизвестно - ишемический инсульт.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; нечасто - кровоизлияние в сетчатку; редко - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко - потеря зрения; неизвестно - отслойка сетчатки (серьезные случаи).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго, боль в ухе; нечасто - потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, периферические отеки, покраснение; нечасто - артериальная гипертензия; редко - инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит; неизвестно - ишемия периферических сосудов.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле; нечасто - свистящее дыхание; редко - интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии; неизвестно - легочная артериальная гипертензия§.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея*, тошнота*, боль в животе*; часто - рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение; редко - пептическая язва, панкреатит; неизвестно - ишемический колит, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени; редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто - сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, поражения кожи, реакции фотосенсибилизации, ночные поты; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгии, артралгии; часто - боли в спине, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; редко - миозит; неизвестно - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб*, боль*, астения, утомляемость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*; часто - боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, "приливы", жажда, снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: редко - передозировка.

*Эти побочные реакции встречались часто (≥1/100; <1/10) у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших монотерапию препаратом Пегасис®.

§Характерно для препаратов интерферонов. См. ниже подраздел "легочная артериальная гипертензия".

Описание отдельных нежелательных реакций

Легочная артериальная гипертензия

При лечении препаратами интерферона альфа были зарегистрированы случаи легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), особенно у пациентов с факторами риска развития ЛАГ (такими как портальная гипертензия, ВИЧ инфекция, цирроз). Сообщения о ЛАГ были получены в различные моменты времени, как правило, спустя несколько месяцев после начала терапии интерферонами альфа.

Лабораторные показатели

Терапия препаратом Пегасис® сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии препаратом Пегасис® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением Нb), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. У 24% пациентов, получавших препарат Пегасис® в дозе 180 мкг и рибавирин в дозе 1000-1200 мг в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0,749-0,5 х 109/л), а у 5% пациентов - тяжелая нейтропения (АЧН: <0,5 х 109/л).

Антитела к интерферону: у 1-5% пациентов, получавших Пегасис®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия препаратом Пегасис® ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4.9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС

Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис® и терапию препаратом Пегасис®/рибавирином, соответственно.

Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис®, и у 14% пациентов, получавших Пегасис /рибавирин, была зарегистрирована анемия (Нb <10 г/дл).

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис® при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были утомляемость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.