Парсабив

Прозрачная, бесцветная жидкость, свободная от механических включений.

Распределение

В популяционной фармакокинетической модели объем распределения в равновесном состоянии составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания.

Способность этелкальцетида к нековалентному связыванию с протеинами плазмы крови низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями [14С]-этелкальцетида в крови и в плазме крови составляет примерно 0,6.

Метаболизм

Этелкальцетид не метаболизируется ферментами системы цитохромов CYP450. В крови этелкальцетид метаболизируется посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином. Экспозиция продуктов метаболизма в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а кривая концентрация-время продуктов метаболизма была параллельна с этелкальцетидом. Основной продукт метаболизма (связанный с альбумином) обладал минимальной активностью in vitro.

Выведение

При внутривенном введении препарата 3 раза в неделю в конце процедуры гемодиализа эффективный период полувыведения составил от 3 до 5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХБП, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при значении клиренса гемодиализа 7,66 л/час. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХБП и ВГПТ, находящимся на гемодиализе, в диализате обнаружено примерно 60% введенного [14С]-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале - примерно 7% в течение 175 дней периода сбора. Вариабельность системного клиренса между пациентами составляет приблизительно 70%.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У пациентов с ХБП и ВГПТ, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после внутривенного введения одной дозы (5-60 мг), так и после внутривенного (в/в) введения нескольких доз (2,5-20 мг). На фоне внутривенного введения 3 раза в неделю в конце 3-4 часов процедуры гемодиализа у пациентов с ХБП концентрации этелкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния спустя 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2-3 раза.

Почечная недостаточность

Специальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени тяжести не проводились.

Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХБП, находящихся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для применения у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Специальные исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Масса тела, пол, возраст и расовая принадлежность

Согласно результатам выполненных исследований, масса тела, пол, возраст и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику этелкальцетида у взрослых пациентов.

Основным регулятором секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) является кальций-чувствительный рецептор, расположенный на поверхности главных клеток паращитовидной железы. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальцимиметик, который вызывает снижение секреции ПТГ посредством связывания и активации кальций-чувствительного рецептора. Снижение концентрации ПТГ сопровождается сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.

Фармакодинамические эффекты

После однократного внутривенного болюсного введения этелкальцетида в дозе 5 мг происходит быстрое (в течение 30 минут) снижение концентрации ПТГ. Концентрация ПТГ остается максимально низкой в течение 1 часа, а затем возвращается к исходному значению. Выраженность и продолжительность снижения ПТГ усиливаются с увеличением дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. При внутривенном болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев.

Клиническая эффективность и безопасность

Плацебо-контролируемые исследования

Проведены два 6-месячных клинических исследования с участием пациентов со вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) при хронической болезни почек (ХБП), находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю (n = 1 203). Пациенты получали препарат Парсабив или плацебо в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры гемодиализа. Для достижения целевого уровня ПТГ ≤ 300 пг/мл дозу препаратов постепенно увеличивали каждые 4 недели, вплоть до недели 17 до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю. Медиана средненедельной дозы препарата Парсабив на протяжении периода оценки эффективности (ЕАР) составляла 20,4 мг (6,8 мг на одно введение).

Пациентам с более низкими концентрациями ПТГ на момент скрининга, как правило, требовались более низкие дозы препарата (медиана средненедельной дозы составляла 15,0 мг, 21,4 мг и 27,1мг соответственно, для пациентов с концентрациями ПТГ < 600 пг/мл, от 600 до ≤ 1 000 пг/мл и > 1 000 пг/мл на момент скрининга). Концентрацию кальция в диализате поддерживали на уровне ≥ 2,25 мэкв/л.

В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена долей пациентов, достигших на протяжении периода оценки эффективности (ЕАР, который определяли как период, начиная с недели 20 по неделю 27 включительно) снижения концентрации ПТГ > 30% по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены долей пациентов со средним уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл во время ЕАР, процентным изменением относительно исходного уровня во время ЕАР таких показателей, как концентрация ПТГ, кальций, корректированный на альбумин (сСа) в сыворотке крови, фосфаты и произведения кальций-фосфор (Са х Р).

Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. Средний возраст пациентов в двух исследованиях составлял 58,2 (диапазон 21-93) года. Средние (SE) исходные концентрации ПТГ в двух исследованиях составляли 846,9 (21,8) пг/мл и 835,9 (21,0) пг/мл в группах Парсабива и плацебо соответственно, при этом приблизительно у 21% пациентов, включенных в оба исследования, исходные концентрации ПТГ превышали 1 000 пг/мл. Продолжительность проведения гемодиализа до включения в исследования составляла в среднем 5,4 года; 68% пациентов получали стероловые формы витамина D на момент включения в исследования и 83% пациентов получали фосфат-связывающие препараты.

Согласно результатам обоих исследований, препарат Парсабив демонстрировал снижение концентрации ПТГ, а также концентрации кальция, фосфатов и произведения кальций-фосфор (Са х Р).

Парсабив вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от исходного значения параметра, продолжительности диализа, а также применения стероловых форм витамина D. Вероятность достижения концентрации ПТГ ≤ 300 пг/мл на протяжении периода оценки эффективности была выше у пациентов с более низкими концентрациями ПТГ на момент скрининга.

Исследование с активным контролем

Эффективность и безопасность Парсабив и цинакальцет сравнивали в 6-месячном исследовании с активным контролем, в котором приняли участие 683 пациента с ВГПТ и ХБП, находившихся на гемодиализе. Схема введения препарата Парсабив была аналогична таковой в плацебо-контролируемых исследованиях. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг в сутки; дозу увеличивали каждые 4 недели с шагом 30 мг или 60 мг для последнего повышения дозы до достижения максимальной дозы 180 мг в сутки, в соответствии с инструкцией по применению цинакальцета. Медиана средненедельной дозы препарата Парсабив на протяжении периода оценки эффективности составляла 15,0 мг (5,0 мг на одно введение), а цинакальцета - 360,0 мг (51,4 мг на одно введение).

В качестве первичной конечной точки была выбрана не меньшая эффективность для доли пациентов, достигших снижение средней концентрации ПТГ > 30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности (недели 20-27). Основные вторичные конечные точки были представлены долей пациентов, достигших снижение средней концентрации ПТГ > 50% и > 30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности, а также средним количеством дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 недель лечения.

Перечисленные параметры последовательно оценивали для подтверждения более высокой эффективности. Средние (SE) исходные концентрации ПТГ составляли 1 092,12 (33,8) пг/мл и 1 138,71 (38,2) пг/мл в группах Парсабива и цинакальцета соответственно. Демографические и прочие исходные характеристики обеих групп были сопоставимы с таковыми в плацебо-контролируемых исследованиях.

Парсабив обладал не меньшей эффективностью по сравнению с цинакальцетом при достижении первичной конечной точки и большей эффективностью по сравнению с цинакальцетом при достижении вторичной конечной точки: доли пациентов, у которых произошло снижение средней концентрации ПТГ > 30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности (68,2% в группе Парсабива и 57,7% в группе цинакальцета; р = 0,004); и доли пациентов, у которых произошло снижение средней концентрации ПТГ > 50% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности (52,4% в группе Парсабива и 40,2% в группе цинакальцета; р = 0,001). Статистически значимые различия между двумя группами отсутствовали в отношении вторичной конечной точки, которая заключалась в оценке среднего количества дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 недель лечения.

«Switch-исследование» (исследование по переводу с одного препарата на другой)

Согласно результатам исследования по оценке изменения концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на препарат Парсабив, лечение препаратом Парсабив в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации кальция, корректированного на альбумин, в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) на момент перевода.

Открытое продленное исследование

С целью оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Парсабив было выполнено 52-недельное несравнительное исследование продления терапии, изучаемой в плацебо- контролируемых исследованиях и «switch-исследовании». В нем приняли участие пациенты (п = 891) с ВГПТ и ХБП, находившиеся на гемодиализе. Все пациенты получали препарат Парсабив в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю. Доза препарата Парсабив могла быть увеличена на 5, 9, 17, 25, 33, 41 и 49 неделях до максимальной дозы 15 мг для достижения целевого уровня ПТГ <300 пг/мл при условии сохранения постоянного значения сСа в сыворотке крови.

На момент окончания 52 недели новые данные по безопасности терапии препаратом Парсабив не выявлены, терапия препаратом Парсабив демонстрировала сохранение терапевтического эффекта, что было подтверждено снижением концентрации ПТГ (измерение проводили перед процедурой диализа) > 30% относительно исходного значения у 2/3 пациентов. Кроме того, Парсабив снижал концентрацию ПТГ, измеренную перед процедурой диализа, до ≤ 300 пг/мл у более чем 50% пациентов, а также снижал концентрации ПТГ, сСа, фосфатов и произведения сСа х Р относительно исходных значений.

Исследования у детей

Европейское агентство по лекарственным средствам увеличило срок для выполнения обязательства по предоставлению результатов исследования препарата Парсабив для лечения гиперпаратиреоза у детей (для получения информации о применении препарата у детей см. раздел «Способ применения и дозы»).

Парсабив показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на гемодиализе.

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе «Состав».
• Не следует начинать лечение препаратом Парсабив при концентрации корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Беременность и период грудного вскармливания.

Резюме профиля безопасности

На фоне лечения препаратом Парсабив очень часто наблюдаются следующие нежелательные реакции: снижение концентрации кальция в крови, мышечные спазмы, диарея, тошнота и рвота.

У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное нежелательными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.

Перечень нежелательных реакций в таблицах

Нежелательные реакции, которые были определены как, по меньшей мере, возможно связанные с лечением этелкальцетидом на основании доказательных данных и оценки причинно-следственной связи, перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000 до < 1/100); редко (≥ 1/10,000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата

Нарушения со стороны иммунной системы: Неизвестно - Реакции гиперчувствительности1 (включая анафилаксию)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• Очень часто - Снижение концентрации кальция в крови1,4
• Часто - Гипокальциемия1,5; Гиперкалиемия2; Гипофосфатемия

Нарушения со стороны нервной системы:

• Часто - Головная боль; Парестезия3
• Нечасто - Конвульсии6

Нарушения со стороны сердца: Часто - Декомпенсация хронической сердечной недостаточности1; Удлинение интервала QT1

Нарушения со стороны сосудов: Часто - Артериальная гипотензия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто - Тошнота; Рвота; Диарея

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

• Очень часто - Мышечные спазмы
• Часто - Миалгия

1 См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

2 Термин «гиперкалиемия» включал такие предпочтительные термины, как гиперкалиемия и увеличение концентрации калия в крови.

3 Термин «парестезия» включал такие предпочтительные термины, как парестезия и гипестезия.

4 Бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или клинически значимое бессимптомное снижение концентрации сСа в сыворотке крови в диапазоне 7,5 мг/дл - < 8,3 мг/дл (1,88 ммоль/л и < 2,08 ммоль/л) (которое требовало лечения).

5 Снижение концентрации сСа в сыворотке крови < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л), сопровождающееся клиническими проявлениями.

6 См. раздел «Особые указания».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

Большинство событий бессимптомного снижения концентрации кальция в крови и гипокальциемии с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в группе лечения препаратом Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов, у которых, по меньшей мере, однократно регистрировалась концентрация сСа в сыворотке крови < 7,0 мг/дл (1,75 ммоль/л) (7,6% - в группе лечения Парсабив; 3,1% - в группе плацебо), < 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) (27,1% - в группе лечения Парсабив; 5,5% - в группе плацебо) и < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) (78,6% - в группе лечения Парсабив; 19,4% - в группе плацебо).

В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения препаратом Парсабив и 0% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из- за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови». Для получения дополнительной информации о возможных проявлениях гипокальциемии и о контроле уровня кальция в сыворотке крови, см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы».

Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в группе лечения препаратом Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мсек относительно исходного уровня (1,2% - в группе лечения препаратом Парсабив; 0% - в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF > 500 мсек (измерение проводилось перед процедурой диализа), составила в группе лечения 4,8%, а в группе плацебо - 1,9%.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, потребовавшая госпитализации, составила 2,2% в группе лечения препаратом Парсабив и 1,2% в группе плацебо.

Передозировка этелкальцетида может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них и может потребовать лечения. При передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациентов для выявления симптомов гипокальциемии (см. раздел «Особые указания») и своевременного проведения соответствующих мер (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хотя Парсабив выводится при диализе, не проводилось изучения гемодиализа в качестве терапии при передозировке. Введение препарата в однократной дозе до 60 мг или в многократных дозах до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры диализа в рамках клинических исследований у пациентов, получавших гемодиализ, характеризовалось безопасностью.