Отесла

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ;бежевые, ромбовидной формы, с гравировками "30" на одной стороне и "APR" на другой стороне.

Всасывание. ;Апремиласт хорошо всасывается, и его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73%. Медиана ;Tmax ;в плазме крови составляет приблизительно 2,5 ч. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия пропорциональным дозе (в пределах 10–100 мг/сут). После приема апремиласта 1 раз в день кумуляция минимальна, а после применения 2 раза в день составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% ;— у пациентов с псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение. ;Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68%. Средний кажущийся ;Vd ;составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация. ;Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома 450 (CYP), так и не-CYP-путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует главным образом изофермент ;CYP3A4 ;и в меньшей степени ;— изоферменты ;CYP1A2 ;и ;CYP2A6.

После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3 и 7% от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником соответственно. В крови основной неактивный метаболит ;— глюкуронидный конъюгат о-деметилированного апремиласта (M12). Так как апремиласт является субстратом для изофермента ;CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором изофермента ;CYP3A4.

In vitro ;апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов ;CYP450. Поэтому, при комбинированном применении с субстратами изоферментов ;CYP450 ;апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных субстанций, которые метаболизируются изоферментами ;CYP450.

In vitro ;апремиласт является субстратом и слабым ингибитором P-gp (IC50 ;>50 мкM), однако клинически значимые взаимодействия с участием гликопротеина маловероятны.

In vitro ;апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC50 ;>10 мкM) на переносчики органических анионов OAT1 и OAT3, переносчик органических катионов OCT2, транспортный полипептид органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3 или BCRP и не является субстратом для этих соединений. В связи с этим клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны при совместном применении апремиласта с субстратами или ингибиторами этих транспортеров.

Выведение. ;У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/ч, конечный ;T1/2 ;— примерно 9 ч. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится соответственно около 58 и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3 и 7% дозы ;— в виде радиоактивного апремиласта.

Пожилые пациенты. ;Апремиласт изучали у молодых и пожилых здоровых добровольцев. Экспозиция апремиласта у пожилых (65–85 лет) примерно на 13% выше по показателю ;AUC ;и на 6% выше по ;C _max ;в сравнении с добровольцами в возрасте 18–55 лет. Данные о применении препарата в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет ограничены. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

Почечная недостаточность. ;У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев существенных различий в показателях фармакокинетики апремиласта не отмечено. Поэтому при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 ;или ;Cl ;креатинина <30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг 1 раз в день. У 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения ;AUC ;и ;C _max ;увеличились приблизительно на 89 и 42% соответственно.

Печеночная недостаточность. ;Фармакокинетика апремиласта и его основного метаболита M12 не нарушается при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести. При печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Результаты доклинического изучения безопасности. ;Результаты доклинического изучения фармакологии безопасности и токсичности при повторных введениях апремиласта не выявили специфических рисков для человека. Препарат не обладает иммунотоксичностью, фототоксичностью или раздражающим влиянием на кожу.

Фертильность и раннее эмбриональное развитие. ;Апремиласт не влиял на фертильность у самцов мышей. Дозы, при которых не возникало видимого побочного влияния ;(NOAEL) ;на фертильность, составляли более 50 мг/кг/сут (в 3 раза выше значения клинической экспозиции).

При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей и оценке эмбрио-фетальной токсичности отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах апремиласта 20 мг/кг/сут и выше. Однако частота беременностей не нарушалась. Доза препарата, при которой не возникало видимого влияния ;(NOEL) ;на фертильность самок, составила 10 мг/кг/сут (соответствовала значению клинической экспозиции).

Эмбрио-фетальное развитие. ;Значение ;NOEL ;в отношении эмбрио-фетального развития было 10 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше значения клинической экспозиции). У обезьян апремиласт повышал пренатальные потери (аборты) пропорционально дозе при приеме внутрь в дозах 50 мг/кг/сут и выше. В дозе 20 мг/кг/сут влияния на эмбрио-фетальное развитие не отмечено (в 1,4 раза выше значения клинической экспозиции).

Пре- и постнатальное развитие. ;У мышей повышение пре- и постнатальной гибели детенышей-сосунков и уменьшение массы их тела обнаружено на первой неделе лактации при дозах ≥80 мг/кг/сут (в 4 раза и более выше значения клинической экспозиции). Не выявлено влияния апремиласта на длительность беременности, количество беременных мышей в конце периода гестации, количество родивших мышей или на развитие детенышей-сосунков после 7-го постнатального дня. Все нежелательные эффекты в отношении постнатального развития отмечались в течение первой недели и не проявлялись в последующие периоды. Половое созревание, поведение, спаривание, фертильность и параметры матки не нарушались. Значение ;NOEL ;для самок мышей и генерации F1 было 10 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше значения клинической экспозиции).

Исследования канцерогенности. ;Апремиласт не проявлял признаков канцерогенности при изучении у мышей и крыс.

Исследования генотоксичности. ;Апремиласт не генотоксичен. Апремиласт не вызывал мутаций по результатам теста Эймса или хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека при наличии или отсутствии метаболической активации. Апремиласт не проявлял кластогенной активности на микроядрах мышей ;in vivo ;в дозах до 2000 мг/кг/сут.

Иммунодепрессанты.

• Псориатический артрит (лечение активного псориатического артрита у взрослых в монотерапии или комбинации с БПВП при недостаточном ответе или непереносимости предшествующей терапии БПВП);
• псориаз (лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости другой базисной противовоспалительной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ЛС, применяемые вместе с УФ-А-облучением (ПУВА-терапия).

• Повышенная чувствительность к апремиласту или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно клинического опыта).

C осторожностью: ;пациенты, имеющие нарушения психики или указания на наличие таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения (см. «Особые указания»); пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»); пациенты с недостаточной массой тела (см. «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в ходе клинических исследований III фазы были нарушения со стороны ЖКТ ;— диарея (15,7%) и тошнота (13,9%). В основном эти нарушения были легкой или средней степени тяжести и только 0,3% от каждой из этих НЛР были расценены как тяжелые. Эти НЛР возникали преимущественно в первые 2 нед лечения и обычно разрешались через 4 нед. Другими частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей (8,4%), головная боль (7,9%) и головная боль напряжения (7,2%). В целом большинство НЛР были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми НЛР, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 нед, были диарея (1,7%) и тошнота (1,5%). Общая частота серьезных НЛР была низкой, и эти реакции не были специфичными для какой-либо системы органов.

Реакции гиперчувствительности редко регистрировали в ходе клинических исследований апремиласта.

НЛР, наблюдаемые у пациентов на фоне терапии апремиластом, классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA).

Такая частота была зарегистрирована в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

Эти НЛР зарегистрированы в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: ;часто ;— бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит*.

Со стороны иммунной системы: ;нечасто ;— реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: ;часто ;— снижение аппетита*.

Нарушения психики: ;часто ;— бессонница, депрессия; нечасто ;— суицидальные мысли и поведение**.

Со стороны нервной системы: ;часто ;— мигрень*, головная боль напряжения*, головная боль*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ;часто ;— кашель.

Со стороны ЖКТ: ;очень часто ;— диарея*, тошнота*; часто ;— рвота*, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота*, ГЭРБ; нечасто ;— желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ;нечасто ;— сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: ;часто ;— боль в спине*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ;часто ;— утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: ;нечасто ;— снижение массы тела.

* По меньшей мере одна из этих НЛР расценена как серьезная.

** В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нечасто встречающихся случаях суицидальных мыслей и поведения; из постмаркетингового опыта известно о завершенной попытке суицида. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента и его суицидальных мыслях (см. также ;С осторожностью ;и «Особые указания»).

Описание отдельных НЛР

Снижение массы тела. ;Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приема апремиласта в течение 52 нед составило 1,99 кг. В целом у 14,3% пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5–10%, а у 5,7% ;— более 10%. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0,1% пациентов прекратили прием апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

В начале лечения пациентов со сниженной массой тела необходимо ознакомиться с дополнительными предосторожностями в разделе «Особые указания» и подразделе ;С осторожностью.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. ;В ходе клинических исследований не выявлено различий в профиле безопасности апремиласта у пожилых пациентов (≥65 лет) и у пациентовв возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени. ;Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек. ;В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Симптомы: применение апремиласта изучали у здоровых добровольцев в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) в течение 4,5 дня без признаков дозолимитирующей токсичности. Лечение: наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.